Omipalisib
奥米帕利（Omipalisib，研发代码 GSK2126458）是一种具有高度生物利用度的、强效且高选择性的口服 PI3K 和 mTOR 双重 激酶抑制剂。该药物能够同时针对 PI3K 的四个 催化亚基（α, β, γ, δ）以及 mTORC1 和 mTORC2 复合体。由于 PI3K/AKT/mTOR 通路在 实体瘤（如 乳腺癌、特发性肺纤维化 及 血液肿瘤）中常发生过度激活，奥米帕利 通过全方位封锁该轴线，展现出显著的抗增殖活性和促 凋亡 效应。
分子机制：深度封锁信号通路
奥米帕利 的药理活性在于其对肿瘤生存核心轴的垂直抑制：
- 双重靶向结合： 与传统的单一 PI3K 抑制剂 或 mTOR 抑制剂（如 雷帕霉素）不同，奥米帕利 能够同时结合并抑制两种激酶的 ATP 结合位点。
- 克服反馈激活： 传统的单纯 mTORC1 抑制往往会通过反馈回路导致 AKT 磷酸化增强。奥米帕利 通过抑制 PI3K 和 mTORC2，有效阻断了这种补偿性激活，使抑制作用更加彻底。
- 抗纤维化作用： 在 特发性肺纤维化（IPF）的研究中，该药物被发现能抑制 成纤维细胞 的 胶原蛋白 合成和增殖。
临床图谱：Omipalisib 核心研究方向
| 研究领域 | 关键试验 (Trial) | 临床意义与发现 |
|---|---|---|
| 晚期实体瘤 | NCT00975312 | I 期研究评估了 安全性 和药代动力学，显示其具有较宽的 治疗窗。 |
| 乳腺癌 | 联合治疗研究 | 评估在 PIK3CA 突变 背景下的临床有效性。 |
| 特发性肺纤维化 | NCT01725139 | 探索其非肿瘤适应症，旨在通过信号阻断减轻 肺部纤维化。 |
治疗策略：生物标志物指导下的给药
- 分子筛查： 奥米帕利 的获益人群通常通过检测 PIK3CA 突变、PTEN 缺失或 AKT 磷酸化水平来筛选。
- 毒性管理： 作为泛 PI3K 抑制剂，临床需严密监测 高血糖（由于 胰岛素 信号受抑制）、皮疹以及 胃肠道反应。
- 联合给药探索： 为进一步克服 耐药性，目前研究多集中于 奥米帕利 联合 内分泌治疗 或 MEK 抑制剂。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Munster PN, et al. (2016). First-in-Human Phase I Study of GSK2126458, a PI3K/mTOR Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级别的研究确立了 奥米帕利 在人体内的药效动力学，显示其对下游 AKT 磷酸化的强力抑制。
[2] Lukey MJ, et al. (2017). The dual PI3K/mTOR inhibitor omipalisib blocks metabolic reprogramming in cancer. Molecular Cancer Therapeutics.
[学术点评]：揭示了该药物通过重塑肿瘤细胞的 糖代谢 发挥抗肿瘤效应的新机制。