Omacetaxine Mepesuccinate
高三尖杉酯碱（Omacetaxine Mepesuccinate，商品名 Synribo）是一种从 三尖杉属（Cephalotaxus）植物中提取的天然 生物碱 衍生物，属于新型 蛋白质合成抑制剂。不同于 伊马替尼 等直接作用于激酶口袋的 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），高三尖杉酯碱 通过阻断 核糖体 翻译过程来减少致癌蛋白 BCR-ABL1 的合成。它主要用于治疗对两种或多种 TKI 耐药或不耐受的 慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）成年患者，尤其对携带 T315I 突变 的患者具有显著的临床意义。
分子机制：独立于激酶口袋的翻译抑制
高三尖杉酯碱 的抗肿瘤活性不依赖于对 BCR-ABL1 蛋白的直接结合，而是通过干预蛋白质的生产链发挥作用：
- 核糖体 A 位点结合： 该药物能够竞争性地结合到 核糖体 60S 亚基 的 氨基酰-tRNA 结合位点（A 位点），从而阻断肽链的延伸。
- 下调致癌蛋白： 通过抑制整体 蛋白质合成，特别是针对半衰期较短的蛋白质，如 BCR-ABL1 和抗凋亡蛋白 MCL-1。
- 克服 T315I 耐药： 由于其机制并非针对 ATP 结合口袋，因此即便患者携带导致所有前三代 TKI 失效的 T315I “守门人突变”（Gatekeeper Mutation），高三尖杉酯碱 依然能有效诱导白血病细胞 凋亡。
临床图谱：与传统 TKI 的应用对比
| 疗法分类 | 作用层级 | 对 T315I 突变活性 | 主要代表药 |
|---|---|---|---|
| 第一/二代 TKI | 抑制已生成的激酶活性。 | 完全耐药 | 伊马替尼, 尼洛替尼 |
| 新型抑制剂 | 变构抑制或强效结合。 | 高度敏感 | 普纳替尼, 奥雷巴替尼 |
| 高三尖杉酯碱 | 阻止 致癌蛋白 生成。 | 有效 (非激酶依赖性) | Omacetaxine |
治疗策略：诱导与维持的双相方案
- 诱导治疗期： 剂量通常为 1.25 mg/m²，每日两次 皮下注射，连续 14 天，每 28 天一个周期。旨在迅速降低体内的 白血病负荷。
- 维持治疗期： 达到血液学缓解后，剂量调整为 1.25 mg/m²，每日两次，连续 7 天，每 28 天一个周期。
- 不良反应监控： 高三尖杉酯碱 最常见的不良反应为 骨髓抑制（Myelosuppression），包括严重的中性粒细胞减少和血小板减少。临床需定期监测 全血细胞计数。
- 用药禁忌： 治疗期间需注意评估患者的 心血管 状态，尤其是在伴有严重 糖尿病 的患者中需谨慎使用。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Kantarjian HM, et al. Omacetaxine mepesuccinate in patients with chronic myeloid leukemia and resistance or intolerance to tyrosine kinase inhibitors. Journal of Clinical Oncology (JCO). 2013;31(28):3515-23.
[学术点评]：该项关键临床研究确立了 Omacetaxine 在多线 TKI 失败患者中的显著疗效。
[2] Cortes J, et al. Omacetaxine mepesuccinate in chronic-phase chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to at least two tyrosine kinase inhibitors. American Journal of Hematology.
[学术点评]：该研究证实了 高三尖杉酯碱 能够诱导持久的血液学缓解，尤其在 T315I 患者中表现卓越。