MET 扩增
MET 扩增（MET Amplification）是指位于染色体 7q31.2 上的 MET 原癌基因（编码肝细胞生长因子受体）拷贝数的病理性增加。在临床上，MET 扩增分为 原发性扩增（作为首要致癌驱动因子，见于约 1%-5% 的 NSCLC）和 继发性扩增（作为 EGFR-TKI 或 ALK 抑制剂 治疗后的主要耐药机制，占比可达 15%-20%）。MET 扩增通过诱导受体过表达及配体非依赖性激活，强烈驱动 PI3K/Akt 和 MAPK 信号通路，导致肿瘤快速进展与耐药。随着 赛沃替尼、卡马替尼 等高选择性 MET 抑制剂的上市，针对 MET 扩增的精准干预已成为肺癌及胃癌治疗的重要突破点。
分子机制：旁路激活与致癌信号增强
MET 扩增导致单位面积细胞膜上的 MET 蛋白浓度显著升高，诱发其生化特性的转变：
- 配体非依赖性二聚化： 在正常生理状态下，MET 需结合 HGF 激活。而在扩增状态下，受体分子发生物理性聚集，在无配体的情况下即可实现自发磷酸化，持续输出生长信号。
- 旁路代偿耐药： 在 EGFR 突变的肿瘤中，MET 扩增可通过激活 ERBB3（HER3）间接维持 PI3K 通路的活性。即使 EGFR 被三代 TKI（如奥希替尼）封锁，肿瘤细胞仍能通过 MET 信号轴“绕道”逃生。
- 血管生成与浸润： 活化的 MET 信号上调 VEGF 表达并促进 上皮-间充质转化（EMT），赋予肿瘤细胞更强的远端转移能力。
临床矩阵：MET 扩增的分类与分层
| 临床背景 | 定义与占比 | 判定阈值 (FISH) | 核心治疗策略 |
|---|---|---|---|
| 原发 MET 扩增 | 未经 TKI 治疗，占比 ~1%-5%。 | GCN ≥ 5 (中/高扩增) | MET 抑制剂单药。 |
| 继发 MET 扩增 | 三代 TKI 耐药后，占比 ~15%-20%。 | MET/CEP7 ≥ 2.0 | EGFR-TKI + MET 抑制剂。 |
| MET 异质性 | 肿瘤内扩增不均一。 | 局部高扩增 | 精准筛选优势人群 (NGS)。 |
治疗策略：垂直阻断与精准管理
- 高选择性 MET 抑制剂： 赛沃替尼（Savolitinib）、卡马替尼（Capmatinib）和 特泊替尼（Tepotinib）已成为 MET 扩增的标准选择。这些药物通过特异性结合 MET 激酶域，精准切断致癌信号。
- 双靶联合方案（Combo）： 针对继发扩增引发的奥希替尼耐药，临床证据（如 SAVANNAH 研究）强烈推荐“三代 EGFR-TKI + 赛沃替尼”的联合方案，以解决“旁路逃逸”导致的治疗失败。
- 抗体类药物干预： 埃万妥单抗（Amivantamab）作为一种 EGFR/MET 双抗，通过同时锁定两个靶点并介导免疫效应，为复杂耐药背景下的患者提供了新的可能。
- 安全性关注： 治疗过程中需严密监测 外周水肿、低蛋白血症及肝功能异常。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Sequist LV, et al. (2020/2025 更新). Osimertinib plus Savolitinib in patients with EGFR mutation and MET-amplified NSCLC. The Lancet Oncology.
[基础点评]：该研究确立了针对 MET 旁路耐药的“垂直封锁”策略，是耐药管理中的里程碑成果。
[2] Wolf J, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified NSCLC. NEJM. 2020;383:944-957.
[学术点评]：[Academic Review] 详细解析了原发性 MET 高扩增与低扩增在疗效响应上的显著差异，推动了精准的分层治疗理念。