Loncastuximab Tesirine
奥隆司妥单抗（Loncastuximab Tesirine），商品名为 Zynlonta，研发代码为 ADCT-402，是由 ADC Therapeutics 开发的一种针对 CD19 靶点的首创 抗体偶联药物（ADC）。该药物由靶向 CD19 的人源化 IgG1 单克隆抗体与强效 DNA 跨链交联剂 PBD（吡咯并苯二氮卓）二聚体毒素载荷偶联而成。奥隆司妥单抗 主要用于治疗 复发或难治性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），是首个在该领域获批的 CD19 靶向 ADC。作为一种即产即用的现货型疗法，它为既往接受过包括 CAR-T 细胞疗法在内的多线治疗后进展的患者提供了关键的挽救性选择。
作用机制：PBD 诱导的 DNA 跨链共价交联
奥隆司妥单抗 的设计旨在通过抗体的导向作用将强效毒素精确运送至肿瘤细胞内部：
- 受体结合与内吞：药物的抗体部分结合恶性 B 细胞表面的 CD19 抗原。随后，ADC 复合物通过受体介导的内吞作用进入细胞。
- 载荷释放：在溶酶体蛋白酶的作用下，连接子发生断裂，释放出高活性的 PBD（吡咯并苯二氮卓）二聚体。
- DNA 损伤：释放出的 PBD 载荷结合在 DNA 的小沟处，并产生不可逆的跨链共价交联。这种损伤极难被细胞修复，能强力阻断 DNA 的复制与转录。
- 广谱杀伤：由于 PBD 的毒性极高且作用机制独立于细胞周期，它不仅杀伤快速分裂的细胞，对处于静止期的肿瘤细胞也具有强大的杀伤力。
核心临床数据：LOTIS-2 研究矩阵
| 研究维度 | LOTIS-2 关键终点 | 临床获益解读 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 48.3% | 在重度经治的复发难治患者中展现出强效的缩瘤能力。 |
| 完全缓解率 (CR) | 24.8% | 约四分之一的患者实现了放射学意义上的肿瘤完全消失。 |
| CAR-T 失败后缓解 | ORR 约 46% | 证明了该药作为 CAR-T 进展后挽救方案的有效性。 |
| 缓解持续时间 (DoR) | 中位 13.4 个月 | 获得缓解的患者往往能够维持长期的疾病控制。 |
诊疗策略：不良反应管理与现货优势
临床应用 奥隆司妥单抗 时，需重点平衡其强效杀伤与特征性毒性之间的关系：
- 预防性用药：为降低 PBD 相关的水肿及 浆膜腔积液（如胸水、腹水）风险，建议在给药前一天开始口服 地塞米松（4mg BID），共计 3 天。
- 皮肤防护：由于 PBD 毒素可能诱导光敏反应，患者在治疗期间及末次给药后一段时间内应严格防晒，避免阳光直射。
- 现货交付优势：与自体 CAR-T 需要长达数周的制备期相比，奥隆司妥单抗 可实现“诊断即治疗”，对于病情进展极快的患者具有显著的时间优势。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Caimi PF, et al. (2021). Loncastuximab tesirine in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：LOTIS-2 试验证实了 奥隆司妥单抗 在多线复发难治患者中的挽救治疗地位。
[2] Hamadani M, et al. (2022). Loncastuximab tesirine: a next-generation CD19-directed antibody-drug conjugate. Blood.[Academic Review]
[学术点评]：该综述解析了 PBD 载荷在应对传统化疗药物耐药方面的独特分子机制优势。