KRAS 突变
KRAS 突变（KRAS Mutation）是指位于人类第 12 号染色体上的 KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）原癌基因发生核苷酸序列改变。KRAS 编码一种 GTP 酶，在细胞内充当控制生长信号传导的“分子开关”。当发生突变时（通常位于第 12、13 或 61 号密码子），KRAS 蛋白会持续锁定在与 GTP 结合的活化状态，导致下游 MAPK 和 PI3K/Akt 通路异常激活，进而驱动 胰腺癌、结直肠癌 及 非小细胞肺癌（NSCLC）的发生。长期以来，KRAS 被认为具有“不可成药性”，但随着 G12C 抑制剂 等共价药物的上市，该领域的精准治疗已取得革命性进展。
分子机制：“分子开关”的失控
KRAS 蛋白在细胞中循环于两种状态之间。突变通过破坏这种动态平衡，使开关永远处于“开启”状态：
- 正常循环： KRAS 与 GDP 结合时为非活性状态，受 GEF（如 SOS1）诱导释放 GDP 并结合 GTP 变为活性状态；随后通过自身 GTP 酶活性并在 GAP 蛋白辅助下水解 GTP 恢复失活。
- 突变致癌性： 密码子 12（如 G12C/D/V）的突变会干扰与 GAP 蛋白的相互作用，极大降低 GTP 的水解速率。这导致 KRAS 持续募集并激活下游效应因子，如 RAF/MEK/ERK。
- 代谢重构： 活化的 KRAS 突变不仅驱动增殖，还会诱导 谷氨酰胺代谢 增强和 巨胞饮 作用，帮助肿瘤细胞在营养匮乏的微环境中生存。
临床矩阵：KRAS 突变亚型与流行病学
| 突变亚型 | 特征氨基酸变化 | 优势癌种 | 临床重要性 |
|---|---|---|---|
| KRAS G12C | 甘氨酸变半胱氨酸 | 肺腺癌 (~13%) | 首个可成药亚型；对共价抑制剂敏感。 |
| KRAS G12D | 甘氨酸变天冬氨酸 | 胰腺癌 (~40%) | 最为普遍且难治；2026年已有新型降解剂进入后期临床。 |
| KRAS G12V | 甘氨酸变缬氨酸 | 结直肠癌, 胰腺癌 | 通常预后较差，对常规疗法耐药性强。 |
| KRAS G13D | 第13位甘氨酸变异 | 结直肠癌 | 可能对某些 EGFR 单抗仍保留部分敏感性。 |
治疗策略：从“不可成药”到精准干预
针对 KRAS 突变的治疗已形成“直接抑制”与“协同阻断”并行的格局：
- G12C 共价抑制剂： 索托拉西布（Sotorasib）和 阿达格拉西布（Adagrasib）利用 G12C 突变产生的半胱氨酸残基，在 Switch II 口袋 形成共价结合，锁定失活构象。
- 广谱 KRAS 抑制剂 (Multi-KRAS)： 新一代药物旨在同时抑制多种活化态和失活态的 KRAS 亚型，以克服 获得性耐药。
- PROTAC 与分子胶： 通过 蛋白质降解 技术（如针对 G12D 的降解剂）将致癌蛋白彻底清除，是 2026 年临床研究的热点。
- 联合治疗策略： 为防止旁路激活，临床常采用“KRAS 抑制剂 + SHP2 抑制剂”或“KRAS 抑制剂 + SOS1 抑制剂”的联合方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Canon J, et al. (2019). The clinical potential of KRAS G12C inhibition. Nature. 2019;575(7781):217-223.
[核心点评]：该研究开启了 KRAS 共价抑制的新时代。
[2] Huang L, et al. (2024/2026 更新). Targeting KRAS: Beyond G12C—A perspective on G12D and Pan-KRAS inhibitors. Academic Review.
[学术价值]：[Academic Review] 详尽总结了后 G12C 时代的药物研发重点，特别是对难治性亚型的突破。