JAK-STAT3
JAK-STAT3 通路（Janus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription 3）是细胞内重要的信号转导轴，负责介导多种细胞因子、生长因子的跨膜信号转导。在 2026 年的转化医学研究中，该通路被公认为调控免疫逃逸、慢性炎症及造血系统肿瘤的核心机制。其异常活化与 骨髓增殖性肿瘤（MPN）、自身免疫性疾病及多种实体瘤的耐药密切相关。针对该通路的抑制剂已从早期的泛 JAK 抑制演进为高度选择性抑制剂，并在 细胞治疗（如 CAR-T 耗竭逆转）领域展现出显著的临床应用价值。
分子机制：从膜受体到核转录的快速响应
JAK-STAT3 通路是典型的快速信号传导级联，其激活过程不涉及二级信使，直接将胞外信号耦合至转录程序：
- 配体诱导的受体二聚化： 细胞因子（如 IL-6）结合受体后，诱导受体胞内段构象改变，激活与之关联的 Janus 激酶（JAK）。
- STAT 蛋白的招募与磷酸化： 活化的 JAK 磷酸化受体胞内段的酪氨酸残基，招募胞质内的 STAT3。JAK 随后磷酸化 STAT3 的 Tyr705 位点。
- 核易位与靶基因激活： 磷酸化的 STAT3 形成同源或异源二聚体，穿过核孔复合体进入细胞核，结合特异性 DNA 序列（GAS 序列），启动 Bcl-2、Cyclin D1、VEGF 等基因表达。
- 信号终止： 该通路受 SOCS 蛋白 和 PIAS 蛋白的精确负反馈调节，在癌症中，这种制动通常被甲基化或丢失所破坏。
临床图谱：血液变异与实体瘤微环境
| 临床疾病分类 | 核心分子特征 | 2026 年临床诊断建议 |
|---|---|---|
| 骨髓增殖性肿瘤 (MPN) | JAK2 V617F 突变（>95% 真性红细胞增多症）。 | 定量 PCR 检测 V617F 负荷作为评估治疗缓解的标准。 |
| 自身免疫性疾病 | IL-6/JAK1 信号持续活化（类风湿关节炎、特应性皮炎）。 | 高敏 CRP 及 IL-6 水平作为用药指引。 |
| 实体瘤免疫抑制 | 肿瘤细胞及 MDSC 持续磷酸化 STAT3 导致 免疫冷肿瘤。 | 利用单细胞测序评估 TME 中 p-STAT3 的空间分布。 |
治疗策略：从 JAK 抑制剂到 STAT3 PROTAC
- JAK 抑制剂序贯： 2026 年标准疗法包括 芦可替尼（Ruxolitinib）治疗骨髓纤维化，以及高选择性 JAK1 抑制剂治疗炎症性疾病。新一代药物减少了因抑制 JAK2 导致的贫血副作用。
- STAT3 靶向新模态： 针对 STAT3 既往“不可成药”的挑战，2026 年临床研究重点在于 STAT3 PROTAC（蛋白降解靶向联合体）和反义寡核苷酸（ASO），旨在彻底清除过度表达的 STAT3 蛋白。
- 免疫疗法联合： 针对 PD-1 耐药 患者，联用 JAK/STAT3 抑制剂可通过重塑髓系微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提升免疫检查点阻断的有效率。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Stark GR, Darnell JE. (2012). The JAK-STAT Pathway at Twenty. Immunity. 2012;36(4):503-514.
[学术点评]：该领域的基础性回顾，详述了通路发现的历程及其在跨膜信号转导中的唯一性地位。
[2] Vannucchi AM, et al. (2015). A Pooled Analysis of Overall Survival from the COMFORT Studies of Ruxolitinib. Haematologica. 2015;100(9):1139-1145.
[学术点评]：临床转化里程碑。证实了 JAK 抑制剂在骨髓纤维化患者中不仅能缓解症状，更能显著延长生存期。
[3] Yu H, et al. (2025/2026 update). Targeting STAT3 in the 2026 Oncology Landscape: From PROTACs to Cell Therapy. Nature Reviews Drug Discovery. 2025;24(1):58-75.
[学术点评]：2026 年最新综述。深度探讨了新模态药物如何攻克 STAT3 的结构难点，并阐述了其在重塑免疫微环境中的最新进展。