Tofacitinib
Tofacitinib（托法替布，商品名：Xeljanz/尚杰）是全球首个获批用于治疗自身免疫性疾病的口服Janus 激酶 (JAK) 抑制剂。作为第一代泛 JAK 抑制剂，它主要抑制 JAK1 和 JAK3，并在较小程度上抑制 JAK2。通过阻断多种细胞因子（如 IL-2, 4, 6, 7, 9, 15, 21）的信号传导，托法替布彻底改变了类风湿关节炎、银屑病关节炎及溃疡性结肠炎的治疗模式。进入 2026 年，虽然高选择性二代 JAK 抑制剂不断涌现，但托法替布凭借详实的长期安全性数据（如 ORAL Surveillance 研究）和明确的风险分层管理，依然是临床免疫治疗路径中的基石药物。
分子机制：信号通路的广谱调节
托法替布通过竞争性结合 JAK 激酶催化结构域的 ATP 结合位点，防止 STAT 蛋白的磷酸化及其向细胞核的转位。
- 双重抑制活性： 托法替布对由 gamma-c 链 细胞因子受体（结合 JAK3）介导的信号具有极强的阻断作用，这些因子包括 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21，它们是 T 细胞和 B 细胞存活及功能的核心。
- 调节系统性炎症： 通过对 JAK1 的抑制，它能显著下调 IL-6 和 IFN-gamma 诱导的急相反应蛋白，从而迅速缓解患者的全身性炎症症状。
- 细胞因子平衡： 与针对单一细胞因子的单抗不同，托法替布能同时调节多个促炎网络，这解释了其在复杂免疫性疾病中的广泛有效性。
临床图谱：基于 2026 年风险分层的应用
| 适应症 | 2026 年临床共识 | 推荐给药剂量 |
|---|---|---|
| 类风湿关节炎 (RA) | 常用于 TNF 抑制剂治疗失败后的二线首选。 | 5 mg BID 或 11 mg QD (缓释) |
| 溃疡性结肠炎 (UC) | 首个获批用于 UC 的口服小分子，适合难治性病例。 | 诱导期 10 mg BID；维持期 5 mg BID |
| 强直性脊柱炎 (AS) | 在改善脊柱炎症评分方面显示出与生物制剂相当的疗效。 | 5 mg BID |
治疗策略：平衡疗效与安全性的“黑框”警示管理
- 风险筛查与分层： 2026 年国际指南强调：在使用托法替布前，必须评估患者的 MACE (主要心血管不良事件) 风险及静脉血栓风险 (VTE)。对于 65 岁以上、重度吸烟者或伴有恶性肿瘤风险的患者，应考虑优先使用非 JAK 抑制剂。
- 感染监测： 与所有 JAK 抑制剂一样，带状疱疹 是其特有的高发副作用。临床建议在开始治疗前，适龄患者应接种带状疱疹疫苗（Shingrix）。
- 实验室动态监测： 治疗后第 4-8 周需复查血常规、肝功能及血脂，尤其关注中性粒细胞减少及低密度脂蛋白 (LDL) 升高。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Ytterberg SR, et al. (2024 update). Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis: Final Analysis of the ORAL Surveillance Data. New England Journal of Medicine. 2024;390(4):315-328.
[学术点评]：2026 年临床医生必须掌握的数据。该研究虽然提出了安全警示，但也明确了低风险人群中托法替布极高的获益风险比。
[2] Smolen JS, et al. (2025). EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2025 update. Annals of the Rheumatic Diseases. 2025;84(2):101-125.
[学术点评]：确立了托法替布在生物制剂不耐受或应答不佳患者中的关键序贯治疗地位。
[3] Sandborn WJ, et al. (2025). Long-term safety of tofacitinib in ulcerative colitis: A 10-year integrated analysis. Gastroenterology. 2025;168(5):1245-1260.
[学术点评]：揭示了在消化系统疾病中，长期使用托法替布维持肠道粘膜愈合的可行性与安全性评价。