Ipatasertib
伊帕色替（Ipatasertib）是一种高选择性、口服的小分子泛AKT抑制剂，由基因泰克（Genentech）研发。它通过竞争性结合AKT（包括AKT1、AKT2和AKT3亚型）的ATP结合位点，精准阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路的传导。该通路在多种人类癌症中因PTEN缺失、PIK3CA突变或AKT1活化而异常过度激活。临床上，伊帕色替主要用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），是目前针对AKT靶点最先进的候选药物之一，旨在通过精准打击细胞生存枢纽，克服传统化疗或内分泌治疗的耐药性。
分子机制：深度瓦解生存信号通路
伊帕色替通过干扰PI3K/AKT轴这一癌症代谢与增殖的核心中枢发挥作用。其生化机制可概括为：
- ATP竞争性抑制：伊帕色替以极高的亲和力占据AKT激酶域的ATP结合口袋，阻止其对底物（如PRAS40、GSK3β）的磷酸化。
- 反馈抑制对抗：在 PTEN 缺失或 PIK3CA 突变的肿瘤中，$AKT$ 通路处于恒定激活状态。伊帕色替能有效阻断该通路驱动的抗凋亡信号，从而诱导肿瘤细胞进入程序性死亡。
- 通路垂直拦截：通过抑制 $AKT$，药物同步下调了下游的 $mTORC1$ 活性，限制了癌细胞的蛋白质合成与能量代谢，同时增强了对化疗药物的敏感性。
临床评价矩阵：关键研究与适应症
| 临床试验名称 | 适应症及联用方案 | 关键分子获益特征 |
|---|---|---|
| LOTUS (Ph 2) | 三阴性乳腺癌 + 紫杉醇 | 显著延长 PFS，特别是在含有 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的亚群中。 |
| IPATential150 (Ph 3) | 前列腺癌 + 阿比特龙 | 证实其在 PTEN 缺失型 mCRPC 患者中可显著改善放射学无进展生存。 |
| IPATunity130 (Ph 3) | HR+/HER2-乳腺癌 | 探索其在激素受体阳性伴 PIK3CA 突变患者中的协同效能。 |
诊疗策略：基于生物标志物的精准选择
伊帕色替的使用代表了“分层医疗”的典型逻辑，其应用需严格遵循以下路径：
- 分子标志物预筛：必须通过NGS（二代测序）或IHC检测确认患者是否存在PTEN蛋白缺失或PIK3CA/AKT1突变。这是判断其获益概率的最核心依据。
- 不良反应管理：最常见的副作用包括腹泻、高血糖及皮疹。由于 $AKT$ 涉及胰岛素信号传导，糖尿病或糖耐量异常患者需在用药期间严密监测血糖。
- 垂直联合用药：鉴于 $AKT$ 抑制后可能引发的代偿性 $EGFR$ 或 $AR$ 信号上调，临床常将其与化疗（紫杉醇）或内分泌药物（阿比特龙、氟维司群）联用。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Kim SB, et al. (2017). Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology. 18(10):1360-1372.[Academic Review]
[权威点评]：LOTUS研究首次证明了AKT抑制剂在TNBC领域通过生物标志物分层获益的可能性。
[2] de Bono JS, et al. (2021). Ipatasertib plus abiraterone and prednisolone in metastatic castration-resistant prostate cancer (IPATential150): a randomised phase 3 trial. The Lancet. 398(10297):315-327.
[核心价值]：确立了PTEN缺失状态作为mCRPC患者应用伊帕色替的关键筛选指标。