Ibrutinib
伊布替尼（Ibrutinib）是全球首个获批上市的口服、共价结合型BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂，开创了B细胞恶性肿瘤靶向治疗的新纪元。该药物由Pharmacyclics和强生旗下杨森制药联合开发。伊布替尼通过与BTK激酶结构域的半胱氨酸残基（Cys481）形成不可逆的共价键，彻底阻断B细胞受体（BCR）信号通路的传导。目前，它已成为治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）及华氏巨球蛋白血症（WM）的基石药物，显著延长了复发或难治性血液肿瘤患者的生存期。
分子机制：精准拦截BCR信号风暴
伊布替尼通过对BTK激酶的强效抑制，切断了B细胞生长与存活的关键生命线：
- 不可逆共价结合：伊布替尼分子末端的亲电基团与BTK激酶ATP结合口袋附近的Cys481残基发生迈克尔加成反应，形成永久性的化学键。这种“自杀式”结合确保了即便在药物浓度下降后，靶点依然保持失活。
- 下游信号阻断：BTK失活后，直接阻断了PLCγ2的磷酸化，进而抑制NF-κB和MAPK信号通路。这导致恶性B细胞失去增殖动力并诱导其进入凋亡。
- 破坏趋化效应：伊布替尼能有效干扰CXCR4和CXCR5介导的细胞趋化，使隐藏在淋巴结和骨髓“避风港”中的肿瘤细胞释放到外周血液中，剥夺其生存微环境。
临床应用矩阵：血液肿瘤的全谱覆盖
| 适应症 | 突变/病理背景 | 临床价值 |
|---|---|---|
| 慢性淋巴细胞白血病 | 17p缺失/TP53突变 | 打破化疗耐药瓶颈，成为一线及复发治疗的国际标准推荐。 |
| 套细胞淋巴瘤 | $t(11;14)$ CCND1过表达 | 显著提高中位 PFS，是复发难治性MCL的首选方案。 |
| 华氏巨球蛋白血症 | MYD88 L265P突变 | 针对MYD88突变人群具有极高的ORR，改变了该病的自然病程。 |
| 慢性移植物抗宿主病 | B细胞介导的自身免疫 | 首个获批用于 cGVHD 的靶向药物，缓解全身性炎症损伤。 |
诊疗策略：从一线选择到耐药预警
伊布替尼的应用需结合其药理特性进行全病程管理：
- 动态监测耐药：由于伊布替尼是共价结合，约80%的获得性耐药源于BTK基因的C481S突变。此时需考虑切换为非共价BTK抑制剂（如Pirtobrutinib）。
- 毒性窗口管理：伊布替尼因对TEC、ITK等激酶存在脱靶抑制，可能引发房颤、高血压及出血风险。对于高龄或有心血管病史患者，临床推荐优先选用新一代高选择性BTK抑制剂（如阿可替尼或泽布替尼）。
- “淋巴细胞激增”现象：服药初期常出现外周血淋巴细胞计数升高，这通常反映肿瘤细胞从组织动员至血液，而非疾病进展（Pseudoprogression），无需停药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Byrd JC, et al. (2013). Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medicine. 369:32-42.[Academic Review]
[权威点评]：该项里程碑研究直接推动了伊布替尼的上市，彻底改变了CLL的治疗范式。
[2] Treon SP, et al. (2015). Ibrutinib in previously treated Waldenström's macroglobulinemia. NEJM. 372:1430-1440.
[核心价值]：明确了BTK抑制剂在MYD88突变型疾病中的精准打击能力。