H3K27三甲基化
H3K27三甲基化（H3K27me3）是指组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸残基发生的三甲基化修饰，是真核生物基因组中最重要的转录抑制（Gene Silencing）标志之一。该修饰由 PRC2 复合物（主要通过催化亚基 EZH2）负责“书写”，并由 PRC1 复合物协同执行染色质的物理压紧。H3K27me3 在胚胎发育、干细胞分化及细胞身份维持中起决定性作用。在 滑膜肉瘤、上皮样肉瘤等肿瘤中，H3K27me3 的异常分布或由于 BAF 复合物 缺陷导致的拮抗失衡，是驱动恶性转化的核心表观遗传事件。
分子机制：构建表观遗传的“封印”
H3K27me3 的形成与功能发挥是一个多步骤、协同的生化过程。
- PRC2 催化沉淀： 催化亚基 EZH2 结合 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，在 H3K27 位点添加三个甲基。这一标志随后通过 EED 亚基吸引更多的 PRC2 结合，实现修饰在染色质上的“自催化扩散”。
- PRC1 招募与压实： PRC1 复合物通过其 CBX 亚基特异性识别 H3K27me3 标志，随后介导组蛋白 H2A 的泛素化（H2AK119ub），诱导核小体发生长程聚集，使 DNA 物理上不可及。
- 拮抗调控平衡： H3K27me3 与 H3K27ac（乙酰化）在同一位点互斥。BAF 复合物 负责移除 H3K27me3 并促进乙酰化以打开基因，两者的动态平衡维持了细胞的正常转录谱。
临床景观：H3K27me3 异常与肿瘤关联
| 分子变异 | H3K27me3 状态 | 病理生理后果 (2025 共识) |
|---|---|---|
| EZH2 功能增益突变 | 全局性或局部异常升高 | 常见于滤泡性淋巴瘤。抑癌基因被过度压制，导致 B 细胞分化受阻。 |
| SMARCB1 (INI1) 缺失 | 抑癌基因位点沉积升高 | 见于上皮样肉瘤。因缺乏 BAF 拮抗，H3K27me3 错误压制细胞周期调控基因。 |
| H3K27M 突变 | 全局性缺失 | 见于弥漫性中线胶质瘤。突变组蛋白“诱捕”PRC2，导致全基因组失抑制，驱动致癌程序。 |
| EED / SUZ12 缺失 | 表达完全丧失 | 见于 MPNST（恶性外周神经鞘瘤）。H3K27me3 消失作为诊断该肿瘤的特征性标志。 |
治疗策略：针对甲基化标志的“纠偏”
- EZH2 抑制剂（他泽司他）： 通过降低 H3K27me3 水平，重新开放被压制的抑癌基因。在上皮样肉瘤及滑膜肉瘤中表现出“合成致死”疗效。
- 免疫靶点重塑： H3K27me3 的降低可诱导肿瘤细胞重新表达 癌-睾丸抗原（如 NY-ESO-1）和 MHC 分子，从而显著提升 TCR-T 细胞疗法 的杀伤敏感性。
- 联合去甲基化治疗： 研究正探索 EZH2i 与 DNMTi（如阿扎胞苷）的联合方案，旨在从组蛋白和 DNA 两个层面彻底清除“沉默标志”。
关键关联概念
- PRC2 复合物： H3K27me3 的核心制造机器。
- BAF 复合物： H3K27me3 的生理拮抗者。
- H3K27ac： 标志基因活跃表达的竞争性化学修饰。
- EZH2 抑制剂： 临床干预 H3K27me3 水平的首选药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Margueron R, Reinberg D. (2011). The Polycomb repressive complex 2. Nature.
[学术点评]：该领域奠基性文献，详尽描述了 PRC2 如何产生 H3K27me3 及其在基因压制中的核心作用。
[2] Kadoch C, Crabtree GR. (2013). Reversible disruption of mSWI/SNF (BAF) complexes by the SS18-SSX oncogenic fusion. Cell.
[学术点评]：证明了 H3K27me3 沉积是滑膜肉瘤发生的关键中介，揭示了其与 BAF 复合物的拮抗本质。
[3] Bender S, et al. (2013). Reduced H3K27me3 and DNA hypomethylation are major drivers of gene expression in K27M mutant gliomas. Cancer Cell.
[临床关联]：确立了 H3K27me3 全局丢失作为弥漫性中线胶质瘤核心驱动机制的地位。