Gefitinib

吉非替尼（Gefitinib，商品名：易瑞沙）是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为第一代可逆性EGFR-TKI，它通过竞争性结合EGFR激酶结构域的ATP结合位点，阻断促进肿瘤细胞增殖和存活的信号传导。吉非替尼的成功应用确立了基于EGFR基因突变（如19号外显子缺失和L858R点突变）筛选获益人群的精准医疗范式，使肺癌治疗从传统化疗跨入了靶向治疗时代。

吉非替尼

Gefitinib / 易瑞沙 · 点击展开

核心靶点：EGFR (ErbB1)

CAS登记号	184475-35-2
药物类型	第一代EGFR-TKI
分子量	446.9Da
结合方式	可逆性竞争ATP
给药方式	口服 (QD)
开发厂商	AstraZeneca (阿斯利康)

分子机制：阻断激酶域信号传导

吉非替尼的作用机制依赖于其对EGFR胞内段激酶活性的高选择性干预：

• ATP竞争性抑制：吉非替尼分子结构能够模拟ATP，进入EGFR激酶结构域的活性口袋并与其发生可逆结合。由于占据了位点，受体无法利用ATP提供的磷酸基团对底物进行磷酸化。
• 信号级联中断：受体磷酸化的阻断直接导致下游RAS/RAF/MEK/ERK（调控增殖）和PI3K/AKT/mTOR（调控存活）级联通路的停滞。
• 突变体选择性：相较于野生型EGFR（WT-EGFR），吉非替尼对携带19Del或L858R突变的EGFR具有更强的亲和力，这解释了为何该药在特定驱动突变患者中疗效显著。

临床图谱：应用指征与耐药挑战

治疗阶段	人群/分子特征	临床意义
一线治疗	EGFR敏感突变阳性	曾是标准方案，目前逐渐被第三代TKI序贯或取代。
耐药出现	中位缓解期 9-12个月	约50%的患者会由于出现 T790M 二次突变而导致耐药。
辅助治疗	术后 EGFR 突变人群	ADJUVANT研究证实了其在延长无病生存期中的价值。

诊疗策略：副作用管理与序贯方案

吉非替尼的使用必须基于分子诊断，并严格监控类效应副反应：

• 皮疹与腹泻：由于抑制了皮肤和肠道中的野生型EGFR，患者常出现痤疮样皮疹。轻度皮疹通常不需要停药，甚至被视为药效的生物标志物。
• 肝毒性：吉非替尼具有一定的转氨酶升高风险，治疗期间需定期监测肝功能。
• 耐药后策略：一旦出现疾病进展，应立即行二次活检或液体活检（ctDNA）。若检出T790M，建议序贯使用奥希替尼或阿美替尼。
• 间质性肺炎：罕见但严重的副作用，若出现呼吸困难应立即停药并评估。

关键相关概念

• EGFR敏感突变：主要指19号外显子缺失（19Del）和21号外显子L858R突变。
• T790M：第一代EGFR-TKI获得性耐药的最核心分子解释。
• IPASS研究：确立了吉非替尼在东亚、非吸烟、腺癌人群中优势地位的里程碑试验。
• 可逆抑制剂：指药物与受体的结合可以解离，不同于二、三代药物的共价结合。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Mok TS, et al. (2009). Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：IPASS研究改变了世界，证明了对于特定基因特征患者，靶向药优于传统化疗。

[2] Lynch TJ, et al. (2004). Activating mutations in the EGFR underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. The New England Journal of Medicine.
[核心价值]：首次在分子层面揭示了吉非替尼疗效个体差异的本质。

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