FGFR3突变
FGFR3突变（FGFR3Mutation）是指成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因发生的致病性序列改变，属于受体酪氨酸激酶（RTK）家族的异常变异。该突变可分为生殖细胞突变和体细胞突变：前者是导致软骨发育不全（矮小症）的核心病因；后者则是多种恶性肿瘤，特别是尿路上皮癌（膀胱癌）的重要驱动因子。FGFR3突变通常导致受体在无配体结合的情况下发生自发性二聚化和持续激活，进而触发下游信号通路，驱动细胞的异常增殖与转化。
分子机制：跨膜信号的构象陷阱
FGFR3突变通常通过改变蛋白质结构中关键的氨基酸残基，导致受体功能的失控性激活。
- 二硫键异常形成：在肿瘤中常见的S249C或R248C突变，通过在细胞外结构域引入半胱氨酸，诱导受体单体间形成异常的二硫键，导致受体在没有成纤维细胞生长因子（FGF）的情况下发生自发性构象改变和活化。
- 激酶结构域活化：如K650E等位于胞内激酶域的突变，会改变激酶激活环的构象，使其处于恒定的“开启”状态，显著提升酪氨酸激酶的催化活性。
- 下游级联放大：激活的FGFR3通过磷酸化适配蛋白，持续驱动MAPK通路（促进增殖）和PI3K-AKT通路（抑制凋亡）。
- 骨骼发育抑制：在软骨细胞中，FGFR3突变过强信号会抑制软骨细胞的增殖与肥大，从而导致长骨发育障碍。
临床图谱：FGFR3突变的相关疾病矩阵
| 疾病类型 | 突变频率与特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 尿路上皮癌 | 约60%到80%的低级别非肌层浸润性膀胱癌；约15%到20%的晚期转移性肿瘤。 | 预测对FGFR抑制剂（如厄达替尼）的敏感性。 |
| 多发性骨髓瘤 | 约15%的患者携带t(4;14)染色体易位导致FGFR3过表达。 | 常预示较高的侵袭性和较差的预后。 |
| 软骨发育不全 | G380R点突变占病例的99%以上（生殖细胞突变）。 | 典型的矮小症表型，现已有针对性疗法（如伏索利肽）。 |
治疗策略：从精准抑制到生长干预
- 厄达替尼 (Erdafitinib)：首个获批用于治疗携带FGFR2或FGFR3突变的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在临床试验中显著提升了患者的客观缓解率。
- 伏索利肽 (Vosoritide)：一种C型利钠肽类似物，通过拮抗FGFR3下游的MAPK信号，用于促进软骨发育不全儿童的骨骼生长。
- 耐药性管理：针对长期使用TKI后可能出现的守门员突变（如V555M），新一代不可逆FGFR抑制剂正处于临床探索阶段。
- 伴随诊断：临床实践中建议对所有晚期膀胱癌患者进行基于NGS的FGFR基因状态检测，以匹配最优靶向方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Loriot Y, et al. (2019). Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. The New England Journal of Medicine. 2019;381(4):338-348.
[学术点评]：该项关键二期研究（BLC2001）证明了FGFR抑制剂在晚期膀胱癌中的里程碑价值。
[2] Bellus GA, et al. (1995). A recurrent mutation in the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor 3 causes hypochondroplasia. Nature Genetics. 1995.
[学术点评]：早期的遗传学发现揭示了FGFR3突变与人类软骨发育疾病的因果关系。
[3] Cappellen D, et al. (1999). Frequent activating mutations of FGFR3 in human bladder and cervix carcinomas. Nature Genetics. 1999;23(1):18-20.
[学术点评]：首次系统性报道了FGFR3体细胞突变在多种人类恶性上皮肿瘤中的高频分布。