FGFR2融合
FGFR2融合（FGFR2 Gene Fusions）是指 FGFR2 基因与另一个伴侣基因发生染色体重排而形成的嵌合基因。这种融合最常发生于 肝内胆管癌（iCCA），在约 10%–15% 的患者中被检测到。融合蛋白保留了完整的激酶结构域，通过二聚化引发持续的下游信号转导（如 MAPK、PI3K/AKT 通路），从而驱动肿瘤的增殖和存活。作为一种强效的致癌驱动因子，FGFR2 融合被认为是“可成药”靶点的典范。目前，针对该靶点的 FGFR抑制剂 已显著改善了晚期经治胆管癌患者的生存预后。
分子机制：结构重排驱动的异常信号
FGFR2 融合蛋白的致癌性源于其结构的改变及下游通路的过度激活：
- 组成性二聚化： 伴侣基因（如 BICC1）通常包含卷曲螺旋结构域（Coiled-coil domain），介导 FGFR2 融合蛋白发生配体非依赖性的物理接触与二聚化。
- 激酶级联激活： 二聚化导致 FGFR2 胞内激酶域发生交叉磷酸化，随后招募 FRS2 蛋白，激活 RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR 和 JAK/STAT 等促生存通路。
- 上皮-间质转化 (EMT)： 持续的 FGFR2 信号不仅促进细胞增殖，还增强了胆管上皮细胞的迁移和侵袭能力，导致肿瘤早期发生微转移。
[Image showing the process of FGFR2 gene fusion and the resulting constitutive intracellular signaling]
核心靶向治疗药物对比
| 通用名 | 结合方式 | 临床价值/耐药应对 |
|---|---|---|
| 佩米替尼 (Pemigatinib) | 可逆性 ATP 竞争型 | 全球首个获批；对于 FGFR2 敏感型 融合展现高效缓解。 |
| 福替巴替尼 (Futibatinib) | 不可逆性共价结合 | 克服部分耐药；对多种 ATP 口袋变异（如 N549K）具有强力活性。 |
| 英菲格拉替尼 (Infigratinib) | 可逆性 ATP 竞争型 | 在胆管癌和 软骨发育不全 领域均有重要布局。 |
诊疗策略：从精准检测到全病程管理
FGFR2 融合阳性患者的诊疗需强调多学科联合管理：
- 检测时机与方法： NCCN 及 CSCO 指南推荐对于所有晚期 iCCA 患者常规进行 二代测序（NGS）。推荐采用 RNA-seq 或大板 DNA-NGS 以减少对罕见伴侣基因融合的漏检。
- 副作用前置管控： 高磷血症 是该靶点的特征性副反应（发生率 > 90%）。治疗初期即需监测血磷，并根据分级采取低磷饮食或加用磷结合剂。
- 耐药监控： FGFR2 融合患者在靶向治疗后常出现 V564F（守门基因）或胞外域突变。建议在耐药进展后进行液体活检（ctDNA），以指导序贯二代/三代抑制剂。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study (FIGHT-202). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：FIGHT-202 试验首次在全球范围验证了 FGFR2 融合作为胆管癌精准治疗靶点的临床获益。
[2] Goyal L, et al. (2023). Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma (FOENIX-CCA2). The New England Journal of Medicine.
[临床价值]：本研究确立了不可逆共价抑制剂在应对获得性耐药及提高响应率方面的卓越地位。