英菲格拉替尼
英菲格拉替尼（Infigratinib），研发代码为 BGJ398，是由 QED Therapeutics（BridgeBio 旗下）开发的一种强效 泛FGFR抑制剂。该药物主要通过抑制 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 的磷酸化，阻断下游的 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖。临床上，它被批准用于治疗携带 FGFR2融合 或重排的、既往经治的局部晚期或转移性 胆管癌。此外，由于其能有效拮抗 FGFR3 过度激活引起的骨骼生长抑制，英菲格拉替尼在 2026 年已成为治疗儿童 软骨发育不全 的极具潜力的新型非激素类方案。
分子机制：信号通路的精确拦截
英菲格拉替尼通过高度特异性的分子对接，对 FGFR 激酶域进行“点对点”封闭：
- ATP 竞争性结合： 英菲格拉替尼嵌入 FGFR 激酶结构域的 ATP 结合口袋，通过氢键固定。这一过程阻止了 ATP 的结合和随后的受体自磷酸化，切断了肿瘤细胞生存所需的生长因子信号。
- 针对 FGFR2 融合的抑制： 在胆管癌中，FGFR2 常发生基因融合（如 FGFR2-BICC1），导致受体持续激活。英菲格拉替尼对这类融合蛋白具有纳摩尔级别的抑制活性（$IC_{50}$），诱导细胞周期停滞。
- 骨骼生长调节机制： 软骨发育不全由 FGFR3 增益性突变引起，导致软骨细胞过度增殖受限。极低剂量的英菲格拉替尼能部分抑制异常的 FGFR3 信号，恢复软骨内成骨平衡。
核心临床证据矩阵
| 研究名称 / 阶段 | 适应症 / 方案 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| NCT02150967 (Ph II) | 既往接受过含铂化疗的 FGFR2 融合胆管癌。 | ORR (客观缓解率) 为 23.1%；中位缓解持续时间达 5.0 个月。 |
| PROPEL (Ph II) | 儿童 软骨发育不全 (矮小症)。 | 2024-2025 数据显示年增长速率 (AHV) 显著提升，且无严重代谢副作用。 |
诊疗策略：磷代谢与基因筛查管理
英菲格拉替尼的临床应用需高度关注 FGFR 抑制剂的类效应及其生物标志物依赖性：
- 分子筛查先行： 使用前必须通过 NGS 或 FISH 方法确认 FGFR2 融合 状态。对无此类驱动基因突变的胆管癌患者，该药通常无效。
- 高磷血症的前置干预： 抑制 FGFR1 会干扰肾脏对磷的排泄。约 70% 的患者会出现 高磷血症。需定期监测血磷水平，并采取低磷饮食或联用磷结合剂（如碳酸司维拉姆）。
- 眼科与皮肤护理： 需警惕 浆液性视网膜脱离 (CSR) 和干眼症。用药期间应定期进行眼底扫描。同时，针对指甲营养不良，建议加强局部保湿护理。
- 获得性耐药应对： 针对 ATP 口袋的突变（如 V564F 守门基因突变），英菲格拉替尼可能失效，此时需考虑序贯下一代不可逆抑制剂（如福替巴替尼）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Javle M, et al. (2021). Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements: matching-adjusted indirect comparison. The Lancet Gastroenterology & Hepatology.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了英菲格拉替尼作为二线精准治疗胆管癌的临床地位，其有效性显著优于常规化疗。
[2] Hoover-Fong S, et al. (2025). Infigratinib for the treatment of children with achondroplasia: results from a phase 2 study (PROPEL). The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
[临床价值]：该研究开辟了 FGFR 抑制剂在罕见遗传病领域的新纪元，展示了良好的长期安全性和生长获益。