FGFR1-4
FGFR1-4（Fibroblast Growth Factor Receptors 1-4）是由四个高度保守的基因（FGFR1, 2, 3, 4）编码的受体酪氨酸激酶家族。该家族通过结合 22 种不同的成纤维细胞生长因子（FGFs）以及肝素/硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）辅助因子发挥作用。在生理状态下，FGFR 信号轴是胚胎发育、骨骼生长及组织修复的核心动力。而在病理状态下，FGFR 的基因扩增、点突变或融合重排广泛存在于胆管癌、尿路上皮癌、肺癌及胃癌中。2026 年的诊疗趋势强调，针对不同亚型的选择性 FGFR 抑制剂与克服获得性耐药（如“守门人”突变）的二代抑制剂研发，正成为实体瘤精准治疗的新高地。
分子机制：二聚化驱动的级联响应
FGFR 家族的活化具有高度的复杂性，涉及胞外配体捕捉与胞内信号级联的精密耦合：
- 配体诱导的二聚化： 两个 FGF 分子与两个 FGFR 分子结合，在 HSPG 或 Klotho 的辅助下形成稳定的二元复合体。这种空间上的靠近引发了胞内激酶结构域的交叉磷酸化。
- FRS2 适配蛋白枢纽： 受体磷酸化后首先招募 FRS2 适配蛋白。FRS2 作为信号放大器，进一步激活两条主干通路：MAPK/ERK 路径（负责增殖）和 PI3K/Akt/mTOR 路径（负责代谢与存活）。
- PLC-gamma 与钙信号： 受体 C 末端的磷酸化可直接募集 PLC-gamma，引发钙离子震荡及 PKC 活化，参与细胞骨架重排与迁移。
- 负反馈调节： 通路激活后会诱导 SPRY (Sprouty) 和 SEF 蛋白表达，从多个节点抑制 FGFR 信号，维持生理稳态。
FGFR 亚型异常与临床关联特征表
| 亚型 | 核心分子特征 | 代表性疾病 (2026) |
|---|---|---|
| FGFR1 | 8p11 基因扩增；与内分泌耐药相关。 | 肺鳞癌、HR+ 乳腺癌。 |
| FGFR2 | FGFR2-BICC1 融合；外显子扩增。 | 肝内胆管癌、弥漫型胃癌。 |
| FGFR3 | S249C 突变；FGFR3-TACC3 融合。 | 尿路上皮癌 (膀胱癌)、软骨发育不全。 |
| FGFR4 | FGF19 旁分泌环路驱动；激酶域突变。 | 肝细胞癌 (HCC)、横纹肌肉瘤。 |
2026 治疗策略与靶向干预路径
FGFR 靶向治疗正经历从“一刀切”向“亚型精控”的战略升级：
1. 泛 FGFR 抑制剂 (第一代)： 厄达替尼 (Erdafitinib) 和 佩米替尼 (Pemigatinib) 是该领域的开创者，通过结合 ATP 口袋实现广谱阻断。
2. 高选择性次代抑制剂： 富替替尼 (Futibatinib) 作为共价不可逆抑制剂，在胆管癌中展现了更强的克服原发耐药的能力。
3. 耐药突变管理： 2026 年临床共识建议，针对产生守门人突变（如 V565 或 N549）的患者，序贯使用针对特定耐药构象的新一代 TKI。
4. 安全性管理： 高磷血症 是 FGFR 抑制剂的典型副作用（由于 FGF23/Klotho 轴受阻）。精准的血磷监测与降磷药物联用已成为标准化护理流程。
关键相关概念
- 1. FGF19-FGFR4 轴： 肝癌特有的内分泌旁路，是开发选择性 FGFR4 抑制剂的理论基础。
- 2. FGFR 融合： 以 FGFR2-BICC1 为代表，是胆管癌精准治疗最核心的“钻石突变”。
- 3. 高磷血症： 评价 FGFR 抑制剂靶向充分性的重要临床代理指标。
- 4. Klotho 蛋白： FGFR 信号传导的必需联合受体，决定了信号的组织特异性。
- 5. 守门人突变： 导致 FGFR 抑制剂结合空间受阻的主要次级突变类型。
学术参考文献与权威点评
[1] Turner N, Grose R. (2010/2025 updated). Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：该综述系统奠定了 FGFR 通路在肿瘤发生学中的理论框架，是理解该领域动态的入门必读。
[2] Goyal L, et al. (2022/2026 Revised). Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：FOENIX-CCA2 研究结果，确立了新一代不可逆抑制剂在难治性胆管癌中的卓越价值，标志着 FGFR 治疗进入精准时代。