ETV6-ABL1
ETV6-ABL1（也称为 TEL-ABL1）是一种罕见但在临床上极具意义的嵌合致癌基因，由 12 号染色体上的 ETV6 基因与 9 号染色体上的 ABL1 基因发生相互易位 t(9;12)(q34;p13) 融合而成。这种融合蛋白也是一种组成性激活的酪氨酸激酶，其功能机制与 BCR-ABL1 高度相似，属于“ABL1 类融合”（ABL1-class fusions）。临床上，它主要见于Ph样急性淋巴细胞白血病 (Ph-like ALL)、急性髓系白血病 (AML) 以及伴有嗜酸性粒细胞增多的骨髓增殖性肿瘤 (MPN)。重要的是，携带 ETV6-ABL1 融合的恶性肿瘤对ABL1抑制剂（如伊马替尼、达沙替尼）高度敏感，因此准确的分子诊断对于挽救患者生命至关重要。
分子机制：PNT 介导的寡聚化
ETV6-ABL1 的致癌机制与 BCR-ABL1 有异曲同工之妙，核心在于通过融合伙伴实现激酶的被动激活。
- PNT 结构域的作用：
ETV6 (ETS Variant Transcription Factor 6)，原名 TEL，是一种转录阻遏蛋白。其 N 端包含一个 PNT (Pointed) 结构域（也称为 Helix-Loop-Helix 结构域）。该结构域具有很强的寡聚化（Oligomerization）能力。 - 激酶的组成性激活：
在融合蛋白中，ETV6 的 PNT 结构域与 ABL1 的酪氨酸激酶结构域相连。PNT 域介导融合蛋白形成多聚体，导致 ABL1 激酶发生分子间的相互接近和反式自磷酸化 (Trans-autophosphorylation)，从而在不需要上游信号的情况下持续激活。 - 信号通路：
激活的 ETV6-ABL1 同样激活 STAT5、PI3K/AKT 和 MAPK 通路，驱动细胞转化。由于 ETV6 的细胞骨架结合能力与 BCR 不同，其亚细胞定位和表型（如更倾向于嗜酸性粒细胞分化）可能与 BCR-ABL1 有所差异。
ETV6-ABL1 寡聚化导致的激酶激活机制
临床景观：隐匿的致癌元凶
诊断陷阱：核型隐匿性
与 BCR-ABL1 形成明显的费城染色体不同，ETV6-ABL1 融合通常由复杂的易位或微小插入引起，常规 G 显带核型分析往往无法发现（Cryptic Translocation）。这导致许多患者被误诊为“特发性”疾病。
| 疾病类型 | 特征 | 诊断与预后 |
|---|---|---|
| Ph样急性淋巴细胞白血病 (Ph-like ALL) | B-ALL，但基因表达谱类似 Ph+ ALL。 属于 ABL-class 亚型。 |
预后极差（若仅用化疗）。对 TKI 反应极佳。必须通过 RNA-seq 或 FISH 筛查 ABL1 重排。 |
| 骨髓增殖性肿瘤 (MPN) | 表现类似 CML，但 BCR-ABL1 阴性。 常伴显著的嗜酸性粒细胞增多。 |
临床表现可能介于 CML 和 CMML 之间。TKI 治疗可诱导完全血液学和分子学缓解。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 较罕见，通常涉及复杂的核型异常。 | 侵袭性强，建议尽早联合 TKI 治疗。 |
治疗策略：TKI 为基石
由于 ETV6-ABL1 的致病机制完全依赖于 ABL1 激酶活性，因此靶向治疗是改变预后的关键。
- 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)：
• 伊马替尼 (Imatinib)： 一线选择，通常疗效显著。
• 达沙替尼 (Dasatinib)： 对伊马替尼耐药或有 CNS 风险的患者有效，因其穿透血脑屏障能力更强（Ph-like ALL 常需考虑 CNS 预防）。
• 普纳替尼 (Ponatinib)： 用于出现耐药突变的难治性病例。 - 联合化疗 (对于 ALL/AML)：
在急性白血病中，单用 TKI 容易复发，标准方案是 TKI + 强化化疗。这种联合方案显著提高了 Ph-like ALL 患者的缓解率和生存率。 - 造血干细胞移植 (HSCT)：
对于高危患者或 TKI 反应不佳者，异基因造血干细胞移植仍是唯一的治愈手段。
学术参考文献与权威点评
[1] Golub TR, Gceva T, Waha A, et al. (1996). Oligomerization of the ABL tyrosine kinase by the Ets protein TEL in human leukemia. Molecular and Cellular Biology. 1996;16(8):4107-4116.
[发现之源]：开创性研究，首次描述了 t(9;12) 易位产生的 TEL-ABL (ETV6-ABL1) 融合蛋白，并阐明了 TEL 的寡聚化结构域是激活 ABL 激酶的关键机制。
[2] Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al. (2014). Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. New England Journal of Medicine. 2014;371(11):1005-1015.
[临床定义]：定义 Ph-like ALL 的里程碑文献。该研究明确指出 ETV6-ABL1 属于 ABL-class 融合，这类患者预后差，但对 ABL1 TKI 高度敏感，确立了基因分型指导治疗的原则。
[3] Zaliova M, Moorman AV, Cazzaniga G, et al. (2016). Characterization of ETV6-ABL1 fusion alleles in childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(9):1082-1093.
[疾病特征]：对儿童 ALL 中 ETV6-ABL1 融合进行了大规模队列分析，强调了该融合的异质性和隐匿性，指出 FISH 或 RT-PCR 在诊断中的必要性。
[4] Tirado CA, Shabsovich D, Yeh L, et al. (2020). ETV6/ABL1 fusion in acute lymphoblastic leukemia: a case series and review of the literature. Journal of the Association of Genetic Technologists. 2020;46(1):16-22.
[诊断综述]：详细回顾了该融合基因的检测难点，特别是其 cryptic 特性，并总结了 TKI 联合治疗的成功案例。