Brivanib
布立尼布(Brivanib)，研发代码为BMS-582664，是由百时美施贵宝(BMS)开发的一种口服、强效且高选择性的VEGFR/FGFR双重抑制剂。该药通过同时阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）两条关键信号通路，旨在协同抑制肿瘤血管生成及逃逸机制。布立尼布曾被广泛研究用于 肝细胞癌（HCC）的一线及二线治疗，其设计理念侧重于通过抑制 FGFR 通路来克服单纯抗 VEGFR 治疗带来的获得性耐药，是多靶点激酶抑制剂研发史上的重要探索。
分子机制：多靶点通路阻断策略
布立尼布的药理设计旨在通过“**双管齐下**”的方式切断肿瘤生存所需的营养供应和增殖信号：
- VEGFR 抑制与抗血管生成： 布立尼布主要抑制 VEGFR-2，这是调控血管内皮细胞迁移和通透性的核心受体。通过抑制 VEGFR，药物能有效减少肿瘤异常新生血管的形成。
- FGFR 通路拦截： 临床研究发现，单纯抗血管生成治疗往往诱发 FGFR 通路的反馈性上调，导致耐药。布立尼布通过靶向 FGFR-1/2/3，阻断了这一潜在的逃逸路径，直接抑制肿瘤细胞及基质细胞的增殖。
- 诱导协同凋亡： 这种双重抑制不仅从外部“封锁营养”，更从内部“切断动力”，显著提高肿瘤微环境的抗肿瘤应答强度。
全球核心临床研究矩阵 (BRISK 项目)
| 试验名称 | 人群 / 方案 | 关键数据与结论 |
|---|---|---|
| BRISK-FL | 一线 HCC (布立尼布 vs 索拉非尼)。 | 未达到总生存期 (OS) 非劣效终点。尽管显示了类似的抗肿瘤活性，但耐受性稍逊于索拉非尼。 |
| BRISK-PS | 二线 HCC (布立尼布 vs 安慰剂)。 | 显著改善 TTP 和 ORR。但在 OS 指标上由于统计学差异未达到预设主要终点。 |
| BRISK-APS | 对索拉非尼不耐受或进展患者。 | 进一步评估了布立尼布在特定耐药人群中的补救价值。 |
诊疗策略：耐药机制探索与安全性平衡
虽然布立尼布尚未作为 HCC 的标准一线疗法广泛普及，但其研究过程为“多靶点精准联用”提供了深刻见解：
- 耐药逆转思路： 布立尼布的研究重点在于识别 FGFR 信号通路 的过度激活。对于索拉非尼进展后的患者，布立尼布展示了通过抑制旁路激活来控制疾病的逻辑。
- 毒性特征管理： 布立尼布临床常见的 3/4 级不良反应包括 高血压、疲劳、低钠血症和食欲下降。相比其他 TKI，其肝脏相关生化指标波动需更为严密的监测。
- 个体化选择： 现代临床探索正倾向于通过生物标志物筛选对 FGFR 敏感的亚群，以期在特定的分子分型患者中发挥布立尼布的最大效能。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Johnson PJ, et al. (2013). Brivanib versus sorafenib as first-line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: results from the randomized phase III BRISK-FL study. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该研究虽然未显示非劣效性，但详尽对比了两类激酶抑制剂的安全性谱系，为后续多靶点药物设计提供了数据支撑。
[2] Llovet JM, et al. (2013). Brivanib in patients with advanced hepatocellular carcinoma who were intolerant to sorafenib or had disease progression during or after sorafenib treatment (BRISK-PS). Journal of Clinical Oncology.
[临床点评]：本研究证实了布立尼布在索拉非尼耐药后的一定临床活性，深化了医学界对 HCC 二线治疗复杂性的认知。