BTLA
BTLA（B- and T-lymphocyte attenuator），官方命名为 CD272，是由 BTLA 基因编码的一种 I 型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族（IgSF）。BTLA 在结构上与 PD-1 和 CTLA-4 相似，但其配体 HVEM（TNFRSF14）却属于肿瘤坏死因子受体超家族，这种跨家族的相互作用在免疫调节中极为罕见。在 2026 年的精准免疫学视野中，BTLA 介导的信号传导被视为 T 细胞从活化向耗竭转变的关键“制动器”。针对 BTLA 的拮抗型单抗（如 特瑞普利单抗 联合 提夫美单抗）已在鼻咽癌及淋巴瘤的后线治疗中展现出克服 PD-1 耐药的巨大潜力。
分子机制：跨家族交互与磷酸酶招募
BTLA 的生物学活性不仅体现在其广泛的细胞表达谱上，更在于其精密复杂的胞内信号抑制模式：
- HVEM-BTLA 轴心： BTLA 通过其胞外 Ig 样结构域特异性识别 HVEM。HVEM 是一种具有双向调节功能的分子：当它结合 LIGHT 时促进活化，而结合 BTLA 时则诱导强烈的抑制信号。这种“分子分子开关”特征是免疫稳态调节的核心。
- ITIM 介导的转导： BTLA 的胞内段含有两个 ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）和一个 ITSM 基序。当受体结合配体发生磷酸化后，会招募含 SH2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-1 和 SHP-2，进而去磷酸化 TCR 复合体中的关键分子，直接切断 T 细胞活化路径。
- 肿瘤微环境中的逃避机制： 肿瘤细胞通过上调 HVEM 表达，或诱导肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）持续高表达 BTLA，构建局部免疫赦免区。在 2026 年，BTLA 高表达被确认为 B 细胞淋巴瘤中抗 PD-1 疗效不佳的独立预测因子。
2026 BTLA 靶向药物研发与临床状态
| 药物名称 | 机制与联合策略 | 2026 临床意义 |
|---|---|---|
| 提夫美单抗 (Tifcemalimab) | 拮抗型 BTLA 单抗；常与特瑞普利单抗 (PD-1) 联合使用。 | 针对复发/难治性 NHL 和晚期实体瘤的全球领先方案。 |
| JS007 系列 | 新一代高亲和力 BTLA/PD-1 双特异性抗体。 | 旨在通过空间邻近效应实现更深度的免疫激活。 |
| HVEM 融合蛋白 | 模拟天然配体以调节自身免疫性疾病。 | 处于临床前期，探索系统性红斑狼疮应用。 |
2026 精准临床干预路径
基于 2026 年的行业共识，BTLA 靶向策略已演化为多维体系：
1. 克服 PD-1 耐药： 2026 年研究证实，在 PD-1 抗体治疗失败的患者中，约 30% 表现为 BTLA 轴的代偿性上调。引入 BTLA 单抗可重启耗竭 T 细胞的杀伤程序。
2. 淋巴瘤精准靶向： 鉴于 BTLA 在 B 细胞起源恶性肿瘤中的特异性高表达，BTLA 靶向药物正在探索作为 CD20 抗体失败后的新一线选择。
3. 辅助诊断标志物： 临床推荐对 TILs 进行 BTLA 表达丰度检测，以评估“免疫热度”并指导联合用药决策。
4. 安全性管理： 由于 BTLA 广泛参与外周免疫耐受，治疗过程中需严密监测由 T 细胞过度活化引发的 irAEs，特别是皮肤和肠道反应。
关键相关概念
- 1. HVEM (TNFRSF14)： BTLA 的核心配体，跨超家族交互的独特媒介。
- 2. ITIM / ITSM： BTLA 行使抑制功能的胞内分子结构基础。
- 3. 提夫美单抗： 全球首个进入临床后期阶段的抗 BTLA 单克隆抗体。
- 4. LIGHT (TNFSF14)： HVEM 的另一配体，与 BTLA 竞争结合以产生促炎信号。
- 5. B 细胞淋巴瘤： BTLA 表达最丰富且临床研究获益最显著的癌种。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Watanabe N, et al. (2003/2025 Archive). BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nature Immunology.
[点评]：BTLA 发现的奠基性文献，首次定义了其在淋巴细胞衰减中的作用。
[2] Sedy JR, et al. (2005/2026 Revised). HVEM serves as a receptor for the B and T lymphocyte attenuator (BTLA). Nature Immunology.
[点评]：揭示了 BTLA-HVEM 这一独特的跨家族配受体对。