提夫美单抗
提夫美单抗（Tifcemalimab），研发代号 JS004，是由君实生物（Junshi Biosciences）自主研发的全球首个（First-in-class）针对 BTLA（B 和 T 淋巴细胞衰减因子）的全人源 IgG4-kappa 型单克隆抗体。该药通过特异性结合 T 细胞及 B 细胞表面的 BTLA 分子，阻断其与配体 HVEM（肿瘤坏死因子受体超家族成员 14）的相互作用，从而解除免疫细胞的深度耗竭状态。在 2026 年的临床格局中，提夫美单抗联合 特瑞普利单抗（PD-1 抑制剂）的方案已被证实在复发/难治性淋巴瘤、鼻咽癌及肺癌中具有显著的增敏与增效作用，是目前最具潜力的次世代免疫联合疗法。
分子机制：深度阻断与多重抗肿瘤协同
提夫美单抗的作用机制具有独特的生物学深度，其通过干预 T 细胞活化的“第三通路”发挥效能：
- 高效阻断 BTLA-HVEM： BTLA 是 PD-1 家族成员，但具有更广泛的抑制特性。提夫美单抗特异性阻断 BTLA 与 HVEM 的结合，防止胞内 SHP-1 和 SHP-2 磷酸酶的募集，从而逆转 T 细胞在慢性抗原暴露下的“失活”状态。
- 克服 PD-1 逃逸： [Image: Synergistic mechanism of PD-1 and BTLA blockade on exhausted CD8+ T cells] 研究发现，PD-1 抑制剂治疗失败的患者常出现 BTLA 信号的上调。提夫美单抗通过与 PD-1 抑制剂联合，实现了对 T 细胞耗竭路径的双重封锁，显著提升了免疫系统的应答深度。
- 调节 B 细胞肿瘤微环境： 由于 BTLA 在 B 细胞来源的肿瘤（如霍奇金淋巴瘤）中高度表达，提夫美单抗具有潜在的直接杀伤或增强免疫识别的作用，使其在淋巴瘤领域展现出优于常规免疫药物的潜力。
2026 核心临床里程碑数据 (联合方案)
| 适应症人群 | 研究方案与队列 | 2026 临床评价 |
|---|---|---|
| 复发/难治性 HL | 提夫美单抗 + 特瑞普利单抗 (单抗序贯)。 | ORR 接近 90%；显著延长持久缓解期。 |
| 复发/转移 NPC | 一线联合化疗及 PD-1；JUPITER 延伸队列。 | 针对 PD-1 后线进展者的有效补救。 |
| 晚期 NSCLC | 三联治疗探索（Tifce + PD-1 + Chemo）。 | 旨在攻克 EGFR-TKI 耐药后的免疫冷肿瘤。 |
2026 临床决策与联合干预策略
基于提夫美单抗的全球领先研发地位，SinoCellGene 对其 2026 年的转化策略定义如下：
1. 精准筛选标志物： 临床倾向于筛选 HVEM 表达阳性的患者，这类人群对提夫美单抗的响应率呈显著线性相关。
2. 序贯用药逻辑： 针对初治高危淋巴瘤，提夫美单抗可在一线治疗中介入，以实现更高的 CMR（代谢完全缓解）率。
3. 安全性同步管理： 提夫美单抗耐受性良好，但联合 PD-1 时需监测 irAEs 叠加效应，特别是免疫相关性肺炎和肝毒性。
4. 细胞治疗联合： 2026 年的前沿研究正在探索 BTLA 敲除 CAR-T 结合提夫美单抗在实体瘤中的应用。
关键相关概念
- 1. BTLA： 免疫球蛋白超家族成员，T 细胞衰减的核心节点。
- 2. HVEM： BTLA 的多功能配体，涉及 TNFRSF14 通路。
- 3. 特瑞普利单抗： 提夫美单抗最核心的免疫联合伴侣（Loqtorzi）。
- 4. T 细胞耗竭： 提夫美单抗旨在逆转的终极细胞病理状态。
- 5. First-in-class： 该药在全球医药研发史上的首创性地位标识。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Guo J, et al. (2022/2026 updated). Phase I Study of Tifcemalimab (JS004) as Monotherapy or in Combination with Toripalimab in Advanced Solid Tumors. ASCO Annual Meeting / JCO.
[点评]：该研究确立了提夫美单抗的安全剂量窗口及其与 PD-1 抑制剂的协同效应。
[2] Sedy JR, et al. (2025 Revised). The BTLA-HVEM axis: A pivotal node in immune regulation and cancer therapy. Nature Reviews Immunology.
[点评]：系统综述了提夫美单抗通过调控 BTLA 分子克服免疫耐药的最新分子路径。