ATG-037
ATG-037（研发代码 CB-708）是一款强效、高度选择性的口服小分子 CD73（外核苷酸酶）抑制剂，最初由 Calithera Biosciences 发现，现由 德琪医药 拥有全球权益。该药物旨在通过抑制 CD73 的酶活性，阻止 单磷酸腺苷（AMP）向具有免疫抑制作用的 腺苷（Adenosine）转化。ATG-037 能够重新激活肿瘤微环境中的 T细胞 和 NK细胞，目前正在进行针对 晚期实体瘤（如 黑色素瘤 和 非小细胞肺癌）的单药及联合 帕博利珠单抗 的临床研究，并在克服 免疫检查点抑制剂 耐药方面展现出显著潜力。
分子机制：瓦解肿瘤免疫抑制屏障
ATG-037 通过高亲和力结合 CD73 蛋白，精准干预 腺苷 通路，其核心药理逻辑如下：
- 阻断腺苷生成：在 肿瘤微环境（TME）中，由于缺氧或组织损伤，ATP 会被释放并由 CD39 转化为 AMP。CD73 作为该路径的限速酶，将 AMP 转化为腺苷。ATG-037 直接竞争结合 CD73 的活性位点，阻断这一代谢过程。
- 逆转免疫逃逸：高浓度的腺苷会通过结合免疫细胞表面的 A2A/A2B 受体，抑制细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞的杀伤功能。ATG-037 的介入有效降低了腺苷水平，从而释放了免疫系统的固有活性。
- 克服“钩状效应”：相比传统的抗 CD73 单克隆抗体，ATG-037 作为小分子抑制剂，不会产生抗体类药物常见的“钩状效应”（Hook Effect），能够实现对 CD73 酶活性的完全且持续抑制，且具有更优的组织渗透性。
临床评价与在研进展：STAMINA 研究矩阵
| 研究领域/人群 | 联合方案 | 关键数据发现 (ASCO 2025) |
|---|---|---|
| 耐药黑色素瘤 | 联合 帕博利珠单抗 | 在 CPI 耐药患者中 ORR 达 36.4%，DCR 为 100%，且响应具有显著持久性。 |
| CPI 耐药肺癌 | 联合 帕博利珠单抗 | 在 NSCLC 亚组中 ORR 约为 22%，DCR 达 67%，为后线治疗提供新路径。 |
| 安全性特征 | 耐受性良好，常见不良事件为 高血糖、皮疹及白细胞减少，多为 1-2 级。 |
诊疗策略：应对免疫耐药的新范式
ATG-037 的临床开发路径反映了精准免疫治疗从广谱杀伤向靶向代谢调节的转变：
- 克服免疫耐药：针对 PD-1/PD-L1 治疗进展的患者，通过联合 ATG-037 阻断腺苷介导的旁路逃逸，可诱导肿瘤重新对免疫疗法产生敏感。
- 给药便利性优势：其口服剂型不仅提升了患者的 依从性，还通过平稳的血药浓度维持，在 高 AMP 环境 中保持比抗体药物更强的恢复 T 细胞功能的能力。
- 联合用药探索：正在开展联合 化疗、抗血管生成药物 以及德琪医药管线内 ATG-101（双特异性抗体）的研究，旨在全面覆盖肿瘤微环境。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Siddharth S, et al. (2025). A first-in-human phase I/Ib study of ATG-037 monotherapy and combination therapy with pembrolizumab in patients with advanced solid tumors: STAMINA-01. ASCO Annual Meeting 2025.
[权威点评]：该临床研究数据确立了口服 CD73 抑制剂在 CPI 耐药黑色素瘤中的疗效基础。
[2] Antengene R&D Report. (2024). Superiority of ATG-037 in high-AMP environments compared to anti-CD73 antibodies. Molecular Oncology Review.[Academic Review]
[学术点评]：解析了 ATG-037 相比于 MEDI9447 等抗体药物在完全抑制酶活性方面的生物化学优势。