肿瘤相关检查点
肿瘤相关检查点（Tumor-Related Immune Checkpoints）是表达于免疫细胞（如 T 细胞、NK 细胞）或肿瘤细胞表面的一系列分子，主要负责调节免疫激活的强度和持续时间，以维持 免疫稳态 并防止自身免疫损伤。然而，肿瘤细胞通过高表达这些检查点的配体（如 PD-L1），能够强制诱导效应 T 细胞进入 T 细胞竭耗 状态。目前，针对检查点的 免疫检查点抑制剂 (ICI) 已彻底改变了 肿瘤免疫学 的治疗范式，重点已从单一靶点转向 二代免疫检查点 的联合开发及 肿瘤微环境 (TME) 的重构。
生化逻辑：信号“制动”的多重路径
肿瘤相关检查点通过精密的分子机制下调 TCR 信号轴 的活化水平：
- 竞争性阻断： CTLA-4 对 CD80/86 的亲和力显著高于 CD28 信号轴，通过“物理抢占”和内吞作用切断共刺激信号。
- 磷酸酶募集： PD-1 受体胞内段包含 ITSM/ITIM 基序。结合 PD-L1 后，募集 SHP-2 磷酸酶，直接脱去 TCR 下游激酶的磷酸基团，导致信号中断。
- 代谢干扰： 二代检查点（如 TIGIT）通过竞争配体并下调葡萄糖转运体表达，诱导效应细胞进入“代谢抑制”状态。
功能景观：不同代际检查点的分层应用
| 分类代际 | 核心分子 | 生理与病理角色 |
|---|---|---|
| 第一代 | PD-1, CTLA-4 | 广谱守门人： 调控 T 细胞启动与执行阶段，是目前 ICI 的基石。 |
| 第二代 | LAG-3, TIGIT | 辅助调解员： 在竭耗 T 细胞上高度表达，联合阻断可克服 PD-1 耐药。 |
| 新型 B7 家族 | B7-H3, B7-H4 | 基质守护者： 高表达于肿瘤实质和 CAF，介导实体瘤物理屏蔽。 |
| 髓系检查点 | CD47, Siglec-15 | 吞噬开关： 控制 巨噬细胞 的吞噬活性（"Don't eat me" 信号）。 |
转化医学：对抗检查点劫持的前沿策略
作为 首席科学家，不仅要关注抗体，更要关注基因层面的精准操纵：
- PD-1 联合治疗： 通过 PD-1/LAG-3 双特异性抗体或 ADC 药物诱导 免疫原性细胞死亡 (ICD)，实现多点打击。
- 基因编辑 CAR-T： 利用 CRISPR 敲除回输细胞中的 PD-1 或 DGK 基因，制造“耐疲劳型”效应细胞，增强其在 肿瘤微环境 (TME) 的持久性。
- 转换受体 (Switch Receptors)： 设计将 PD-1 胞外段与 CD28 胞内段融合。这种受体能将肿瘤的抑制信号转化为正向激活信号。
- Treg 稳定性 操控： 部分检查点（如 GITR, OX40）的激动剂可减弱 调节性 T 细胞 (Treg) 的抑制活性，从而解除微环境压制。
学术参考文献与权威点评
[1] Ishida Y, et al. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J.
[学术点评]：Honjo 教授发现 PD-1 的奠基之作，开启了免疫检查点治疗的诺奖新纪元。
[2] Pardoll DM. (2012). The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：系统整理了第一代检查点的分子生理学及临床转化逻辑。
[3] Anderson AC, et al. (2016). Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Next-Generation Immune Checkpoints in Cancer. Immunity.
[学术点评]：解析了二代检查点在 T 细胞竭耗中的伴随表达模式，为 PD-1 联合治疗 提供了生化依据。