慢性髓系白血病
慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML），又称慢性粒细胞白血病，是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。其特征性分子生物学标志是 9 号和 22 号染色体长臂易位形成的 费城染色体（Ph），导致 BCR-ABL1 融合基因的产生。该基因编码的融合蛋白具有持续的 酪氨酸激酶 活性，进而诱发粒细胞系无序增殖。随着 TKI（酪氨酸激酶抑制剂）如 伊马替尼、氟马替尼 等药物的广泛应用，CML 已由过去的致死性疾病转变为一种可控的慢性病，部分患者甚至可实现 功能性治愈。
发病机制：费城染色体与激酶过度活跃
慢性髓系白血病 的核心驱动机制是极其清晰的分子事件：
- 染色体易位： 9 号染色体上的 ABL1 原癌基因与 22 号染色体上的 BCR 基因发生相互易位。这一细胞遗传学改变在 95% 以上的 CML 患者中可检出。
- 融合蛋白效应： 产生的 BCR-ABL1 融合基因编码一种异常的酪氨酸激酶蛋白（常见为 p210）。这种蛋白处于持续激活状态，无需上游信号即可磷酸化下游底物。
- 通路级联反应： 激活包括 STAT5、PI3K/AKT、RAS/RAF 在内的多条信号通路，导致骨髓中粒细胞获得生存优势、抗凋亡能力增强以及细胞粘附受损，最终造成外周血白细胞显著升高。
疾病分期与临床特征矩阵
| 分期 | 骨髓/外周血原始细胞 | 临床表现 |
|---|---|---|
| 慢性期 (CP) | < 10% | 乏力、消瘦、巨脾；大部分患者在此期确诊。 |
| 加速期 (AP) | 10% - 19% | 发热、骨痛、原有治疗药物产生耐药，血小板 异常。 |
| 急变期 (BP) | ≥ 20% | 表现类似于急性白血病（急粒变或急淋变），预后极差。 |
诊疗策略：从精准抑制到功能性治愈
慢性髓系白血病 的治疗已进入以 TKI 药物为核心的全程管理时代：
- 一线药物选择： CSCO 指南 推荐 氟马替尼、伊马替尼、尼洛替尼 或 达沙替尼 为慢性期一线标准治疗。二代 TKI（如氟马替尼、尼洛替尼）具有更快的分子生物学缓解速度。
- 分子学反应监测： 治疗的核心目标是达到 主要分子学反应（MMR，即 BCR-ABL1/ABL1 ≤ 0.1%）。需通过定量 RT-PCR 定期监测转录本水平。
- 耐药突变处理： 若治疗失败，需进行 ABL 激酶区突变检测。对于携带 T315I 突变的患者，应选择三代 TKI 奥雷巴替尼 或进行 造血干细胞移植。
- 功能性治愈 (TFR)： 对于获得并维持 2 年以上深度分子学反应（DMR，如 MR4.5）的患者，可在严密监测下尝试停药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Druker BJ, et al. (2001). Efficacy and Safety of a Specific Inhibitor of the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项经典研究开启了人类历史上第一个靶向药物伊马替尼的时代。
[2] Huang XJ, et al. (2020). Flumatinib vs Imatinib for Newly Diagnosed CML-CP (FEST-nd). Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了国产二代 TKI 在诱导早期深度缓解方面的优势。