微卫星不稳定 (MSI)
微卫星不稳定 (Microsatellite Instability, MSI) 是由于 DNA 错配修复 (MMR) 基因发生突变或表观遗传失活，导致细胞在 DNA 复制过程中产生的错误无法被纠正，从而引起 微卫星 序列长度发生改变的现象。MSI 是肿瘤基因组不稳定的重要标志，常与 肿瘤突变负荷 (TMB) 升高密切相关。临床上，MSI 状态不仅是筛查 林奇综合征 (Lynch Syndrome) 的金标准，更是预测 免疫检查点抑制剂（如 PD-1 单抗）疗效的关键生物标志物。
分子机制：为什么 MSI 会引起高免疫原性？
MSI-H（高度微卫星不稳定）肿瘤之所以对免疫治疗高度敏感，是因为其产生了一套独特的“移码突变”系统：
- 移码突变产生： 错配修复功能丧失导致 DNA 复制时的“滑脱”无法修复。在编码区微卫星发生的碱基增减会导致 移码突变 (Frameshift Mutation)。
- 大量新抗原： 移码突变会生成与正常蛋白序列完全不同的全新氨基酸序列（Truncated or novel proteins）。这些蛋白质被 专业 APC 提呈后，被免疫系统视为高度异常的异己分子。
- 免疫微环境重塑： 高载量的新抗原吸引了大量 CD8+ T 细胞 浸润，使肿瘤呈现“炎症型”特征。此时加入 PD-1 抑制剂，可迅速逆转 T 细胞耗竭，产生强效杀伤。
MSI 的临床判读与分类
| 分型 | 描述 | 临床建议 |
|---|---|---|
| MSI-H (高度不稳定) | 检测的微卫星位点中 ≥40%（或 2/5 个）发生改变。 | 免疫治疗首选；林奇综合征高风险。 |
| MSI-L (低度不稳定) | 仅有少量位点发生改变。 | 临床意义通常接近 MSS，获益有限。 |
| MSS (稳定型) | 未发现位点改变。 | 传统化疗或靶向治疗为主，免疫“冷肿瘤”。 |
权威参考文献与专家点评
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Le, D. T., et al. (2015). PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. New England Journal of Medicine, 372(26), 2509-2520.
[专家点评]：里程碑式研究，首次证明了 MSI-H/dMMR 状态是跨癌种预测免疫治疗获益的核心指标。
[2] Luchini, C., et al. (2019). ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer. Annals of Oncology, 30(8), 1232-1243.
[专家点评]：ESMO 发布的指南，明确了不同测序平台（如 NGS 算法）在 MSI 检测中的应用标准。
关键相关概念
- dMMR (错配修复缺陷)： 是导致 MSI 的上游生化原因，通常通过免疫组化 (IHC) 检测蛋白质表达缺失来判断。
- 肿瘤突变负荷 (TMB)： MSI-H 通常表现为极高的 TMB。
- 林奇综合征： 具有生殖系 MMR 基因突变的遗传性疾病，其相关肿瘤几乎均为 MSI-H。