微卫星不稳定

微卫星不稳定（Microsatellite Instability，简称 **MSI**），是指由于细胞内**DNA错配修复**（Mismatch Repair, MMR）系统功能缺失，导致基因组中微卫星序列（短而重复的 DNA 序列）长度发生改变的现象。MSI 是一种重要的**基因组不稳定性**表型，约存在于 $15\%$ 的结直肠癌以及多种其他实体瘤中。临床上，MSI 是筛查**林奇综合征**（Lynch Syndrome）的关键指标，更是预测肿瘤对 **PD-1** 等免疫检查点抑制剂治疗反应的核心生物标志物。

微卫星不稳定
Microsatellite Instability

MSI 基因组失稳，免疫靶标
发生机制	MMR系统缺陷 (dMMR)
临床分型	MSI-H、MSI-L、MSS
检测金标准	PCR、NGS、IHC
治疗关联	免疫治疗 (PD-1)
遗传关联	林奇综合征

生物学机制：MMR 系统的失效

微卫星（Microsatellites）是遍布基因组的 $1 \sim 6$ 个碱基的短重复序列。由于其结构的特殊性，在 DNA 复制过程中极易发生“**聚合酶滑动**”，导致新合成链中出现重复单位的增加或减少。

在正常细胞中，**错配修复系统**（Mismatch Repair system, MMR）通过四种核心蛋白（$MLH1, MSH2, MSH6, PMS2$）识别并修复这些错误。当这些基因发生生殖细胞突变（如林奇综合征）或体细胞失活（如 $MLH1$ 启动子甲基化）时，修复功能丧失（即 **dMMR** 状态），突变随之在微卫星区域累积，产生 **MSI**。

临床分型与评估标准

临床上通常采用 PCR 方法检测特定的微卫星位点（如 Bethesda 建议的 5 位点或五单核苷酸位点），根据不稳定位点的比例进行分型：

MSI 状态分类及其临床含义

状态类型	判断标准 (PCR 5位点)	临床意义 (Clinical Implication)
**MSI-H (高度不稳定)**	$\ge 2$ 个位点发生改变（或 $\ge 40\%$）。	**免疫治疗高响应**；林奇综合征高相关。
**MSI-L (低度不稳定)**	仅 1 个位点发生改变。	临床意义通常视同于 MSS。
**MSS (稳定型)**	0 个位点发生改变。	常规化疗敏感度各异，免疫治疗通常无效。

核心应用：从林奇筛查到免疫治疗

1. **免疫检查点抑制剂 (ICI) 的基石**：MSI-H 肿瘤会产生大量的**肿瘤新生抗原**（Neoantigens），使其具有极强的免疫原性，能够显著激发 T 细胞反应。因此，MSI-H 是 PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗）实现“**异病同治**”的第一个泛癌种生物标志物。
2. **林奇综合征筛查**：MSI 检测是诊断遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的首选筛查手段。
3. **预后判断**：在早期结直肠癌（II 期）中，MSI-H 患者通常预后较好，且从氟尿嘧啶类单药化疗中获益有限，临床上可能建议避免辅助化疗。

检测技术路径

• **IHC (免疫组化)**：检测四种 MMR 蛋白的表达缺失。若任一蛋白缺失，则判定为 dMMR（与 MSI-H 高度一致）。
• **PCR (聚合酶链反应)**：直接测量微卫星位点的长度。是目前判定的金标准。
• **NGS (二代测序)**：通过算法从海量序列数据中计算 MSI 评分，不仅能判断 MSI 状态，还能同步检测 **TMB** 和特定基因突变。

参考文献

• [1] **Boland CR, et al**. **A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for Cancer Detection and Familial Predisposition.** Cancer Research. 1998.
• [2] **Le DT, et al**. **PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.** NEJM. 2015.
  • 【评析】**：该研究确立了 MSI-H 状态作为 PD-1 治疗获益预测的关键价值。
• [3] **Luchini C, et al**. **ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its genetic work-up for Lynch syndrome.** Annals of Oncology. 2019.

肿瘤病理与免疫诊断导航