塞尔基因
塞尔基因(Celgene)，成立于1986年，曾是全球领先的生物制药公司，于2019年被百时美施贵宝（BMS）以740亿美元战略收购。塞尔基因以其在免疫调节药物（IMiDs）领域的卓越创新而闻名，成功开发了来那度胺、泊马度胺等重磅药物，彻底改变了多发性骨髓瘤的治疗格局。公司核心技术优势在于对泛素-蛋白酶体系统的利用，特别是通过靶向CRBN（Cereblon）蛋白实现对致癌蛋白的诱导降解。此外，其在表观遗传学及细胞治疗（如 CAR-T）领域的布局，使其成为现代精准医学中“**蛋白降解技术**”的先驱。
分子机制：CRBN E3连接酶重编程
塞尔基因的科研核心在于对蛋白稳态（Proteostasis）的重塑，其最具代表性的机制是：
- 分子胶介导的蛋白降解： 塞尔基因发现，沙利度胺及其衍生物（IMiDs）充当了“分子胶”，能够通过结合 CRBN 蛋白，改变该 E3 泛素连接酶的底物特异性，从而诱导转录因子 IKZF1 和 IKZF3 的泛素化降解。
- 表观遗传调控： 通过开发 DNA甲基转移酶 抑制剂（如阿扎胞苷），公司确立了在 骨髓增生异常综合征（MDS）中的代谢与遗传调节路径。
- 白蛋白结合技术： 塞尔基因收购 Abraxis BioScience 获得的 Nab技术（纳米白蛋白结合技术），通过 SPARC 蛋白介导的转运，实现了化疗药物（如紫杉醇）在肿瘤组织内的精准富集。
核心临床产品与获益矩阵
| 药物名称 | 核心适应症 | 临床价值与生存指标 |
|---|---|---|
| 来那度胺(瑞复美) | 多发性骨髓瘤/MDS。 | 显著延长中位 OS；成为骨髓瘤一线维持治疗的全球金标准。 |
| 阿扎胞苷(维扎达) | 高危 MDS / AML。 | 首个被证实能显著延长高危 MDS 患者总生存期的去甲基化药物。 |
| 白蛋白结合型紫杉醇 | 胰腺癌/非小细胞肺癌。 | 显著提高肿瘤内药物浓度，降低了严重过敏反应的发生率。 |
诊疗策略：从“靶向抑制”到“靶向降解”
塞尔基因留下的资产深刻影响了当前的临床决策逻辑：
- 蛋白质降解剂 (CELMoDs) 演进： 在 IMiDs 基础上，研发了新一代 CELMoDs（如 Mezigdomide），旨在针对耐药性骨髓瘤实现更强效的底物降解。
- 细胞疗法的序贯应用： 随着对 BCMA 靶点的深入，公司将小分子治疗与 CAR-T（如 Abecma）相结合，构建了血液肿瘤的全周期覆盖。
- 转化医学前置： 在新药开发早期即引入 伴随诊断，通过检测患者的 CRBN 表达水平预测对免疫调节药物的敏感性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Weber DM, et al. (2007). Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项研究奠定了来那度胺在骨髓瘤治疗中的霸主地位，开启了 IMiDs 的黄金时代。
[2] Lonial S, et al. (2020). Development of Cereblon-modulating agents in multiple myeloma. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：系统总结了塞尔基因在 CRBN 调节剂领域的探索，展示了分子胶技术从发现到临床转化的完整闭环。