DC-CIK
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DC-CIK 疗法（英文：DC-CIK Therapy）是一种联合免疫疗法，由树突状细胞（Dendritic Cells, DC）与细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine-Induced Killer cells, CIK）两种免疫细胞共同组成。它属于过继性细胞免疫治疗（Adoptive Cell Transfer, ACT）的一种，通过在体外扩增并激活患者自身的免疫细胞后回输，以达到识别和杀伤肿瘤细胞的目的[1]。
组成成分[编辑 | 编辑源代码]
树突状细胞 (DC)[编辑 | 编辑源代码]
DC 是目前已知功能最强的专职抗原提呈细胞（APC）。其核心功能是捕捉肿瘤相关抗原（TAA），经过加工处理后，通过主要组织相容性复合体（MHC）分子递呈给初始型 T 细胞，从而启动特异性免疫反应。
细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK)[编辑 | 编辑源代码]
CIK 是一种体外诱导的异质性细胞群，主要成分是 CD3+ 和 CD56+ 双阳性细胞。它兼具 T淋巴细胞 的抗肿瘤活性和 自然杀伤细胞（NK）的非 MHC 限制性杀伤优点。
作用机制[编辑 | 编辑源代码]
DC-CIK 疗法通过以下“协同效应”发挥作用：
- 抗原呈递： DC 细胞识别并递呈抗原，分泌 IL-12、IFN-γ 等细胞因子。
- 直接杀伤： CIK 细胞通过释放穿孔素（Perforin）和颗粒酶（Granzyme）直接裂解肿瘤细胞。
- 诱导凋亡： 通过 Fas/FasL 途径诱导靶细胞凋亡。
- 免疫重建： 改善患者体内的免疫抑制环境。
制备流程[编辑 | 编辑源代码]
典型的 DC-CIK 制备周期通常为 14-21 天，包括单核细胞采集、体外分别诱导、共培养及质控回输。
典型培养与诱导方案详情[编辑 | 编辑源代码]
| 细胞类型 | 培养阶段 | 关键因子 / 试剂 | 常用浓度 | 主要生物学作用 |
|---|---|---|---|---|
| 树突状细胞 (DC) |
分化期 (Day 1-5) |
GM-CSF IL-4 |
1000 U/ml 500 U/ml |
* 促进造血前体细胞存活。 * 抑制向巨噬细胞分化，诱导DC发育。 |
| 负载期 (Day 5-6) |
肿瘤抗原 | 10-50 µg/ml | * 使 DC 摄取并处理抗原，形成MHC复合物。 | |
| 成熟期 (Day 6-7) |
TNF-α / IL-1β IL-6 / PGE2 |
10 ng/ml等 | * "鸡尾酒"配方，促进DC完全成熟。 | |
| CIK 细胞 | 启动期 (Day 0) |
IFN-γ | 1000 U/ml | * 激活单核细胞，诱导 IL-2 受体表达。 |
| 激活期 (Day 1) |
CD3 单抗 IL-2 |
50 ng/ml 1000 U/ml |
* 模拟 TCR 信号，启动 T 细胞扩增。 | |
| 扩增期 (Day 3-14) |
IL-2 | 500 U/ml | * 维持细胞高速扩增与杀伤活性。 |
临床应用[编辑 | 编辑源代码]
目前 DC-CIK 主要应用于实体瘤辅助治疗（如肝癌、肺癌、胃癌等）及联合疗法。多项荟萃分析显示，联合治疗可改善晚期实体瘤患者的客观缓解率[2]。
疗效综述[编辑 | 编辑源代码]
| 癌种 | 联合方案 | 主要获益指标 | 数据来源 |
|---|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 | 化疗 (含铂双药) + DC-CIK | * 提高客观缓解率 (ORR) * 延长中位生存期 (OS) |
J Cancer Res Clin Oncol[2] |
| 肝细胞癌 | TACE / 消融 + DC-CIK | * 降低术后复发率 * 延长无复发生存期 (RFS) |
Cancer Immunol Immunother |
| 结直肠癌 | 化疗 + DC-CIK | * 改善 2 年及 3 年生存率 * 减轻化疗免疫抑制 |
OncoTargets and Therapy |
安全性与监管[编辑 | 编辑源代码]
不良反应与管理 (CTCAE 分级)[编辑 | 编辑源代码]
DC-CIK 疗法总体耐受性良好，多数不良反应属于 I-II 级。
| 不良事件 | I 级 (轻度) | II 级 (中度) | 临床处理建议 |
|---|---|---|---|
| 发热 (Pyrexia) |
38.0°C - 39.0°C | 39.0°C - 40.0°C | * 物理降温，必要时口服布洛芬。 |
| 寒战 (Chills) |
轻度感觉寒冷 | 明显寒战 | * 减慢输注速度，注意保暖，必要时用地塞米松。 |
| 疲劳 (Fatigue) |
不影响日常活动 | 限制日常活动 | * 嘱患者多休息。 |
| 皮疹 (Rash) |
面积 < 10% | 面积 10% - 30% | * 局部抗过敏药膏或口服抗组胺药。 |
禁忌症[编辑 | 编辑源代码]
- 绝对禁忌症
- T 细胞淋巴瘤患者 (如 T-ALL)。
- 严重自身免疫性疾病 (如 SLE 活动期)。
- 未控制的严重感染。
- 脏器功能衰竭。
- 相对禁忌症
- 妊娠及哺乳期妇女。
- 器官移植受者。
- 正在使用大剂量皮质类固醇。
监管现状[编辑 | 编辑源代码]
- 在中国，曾被列为第三类医疗技术。2016 年“魏则西事件”后，监管政策调整，目前主要作为临床研究进行备案管理。
- 在部分欧洲国家（如德国），仍作为过继性细胞疗法的重要研究方向。
历史沿革[编辑 | 编辑源代码]
- 1973年： 拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）首次发现树突状细胞（DC），并因此获得诺贝尔奖[3]。
- 1991年： Schmidt-Wolf 等人首次描述了 CIK 细胞，发现其对多种肿瘤细胞系具有强大的杀伤活性[4]。
- 2000年代： 该技术在中国、德国等地进入临床试验阶段。
- 2016年： 中国国家卫计委（现卫健委）加强监管，将细胞免疫治疗重新定义为“临床研究”。
参见[编辑 | 编辑源代码]
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- ↑ Hontscha C, Borck Y, Zhou H, et al. Clinical trials on CIK cells: first report of the international registry on CIK cells (IRCC). J Cancer Res Clin Oncol. 2011;137(2):305-310.
- ↑ 2.0 2.1 Wang J, Wang M, Oberoj A, et al. Clinical efficacy and safety of DC-CIK in the treatment of solid tumors: a meta-analysis. Onco Targets Ther. 2014;7:191-197.
- ↑ Steinman RM. Decisions about dendritic cells: past, present, and future. Annu Rev Immunol. 2012;30:1-22.
- ↑ Schmidt-Wolf IG, Negrin RS, Kiem HP, et al. Use of a SCID mouse/human lymphoma model to evaluate cytokine-induced killer cells with potent antitumor cell activity. J Exp Med. 1991;174(1):139-149.