细胞因子诱导的杀伤细胞
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细胞因子诱导的杀伤细胞（英文：Cytokine-Induced Killer Cells，简称 CIK），是一种在体外通过多种细胞因子（如干扰素-γ、白细胞介素-2）和抗体（CD3单克隆抗体）共同诱导扩增的异质性免疫效应细胞群。
在免疫学分类上，CIK 细胞具有独特的“双重属性”：它同时表达 T细胞 的表面标志（CD3）和 自然杀伤细胞（NK）的表面标志（CD56），因此被称为“T 细胞样的 NK 细胞”或“NKT 样细胞”。这使得 CIK 细胞兼具 T 细胞强大的抗肿瘤活性和 NK 细胞的非 MHC 限制性杀伤优势，被誉为肿瘤免疫治疗领域的“特种兵”[1]。
细胞组成与表型[编辑 | 编辑源代码]
CIK 并非单一类型的细胞，而是一个由外周血单核细胞（PBMC）诱导而来的异质性群体，主要包含以下三种亚群：
- CD3+CD56+ 亚群：
- 这是 CIK 的核心效应细胞，也是杀伤活性最强的成分。
- 随着培养时间的延长（通常在第 14-21 天），该亚群的比例会显著增加，通常可达总细胞数的 20%-40% 以上。
- CD3+CD56- 亚群：
- 主要是细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL)，具有特异性杀伤潜力。
- CD3-CD56+ 亚群：
- 即经典的 NK 细胞，在培养后期比例较低。
杀伤机制[编辑 | 编辑源代码]
CIK 细胞识别和杀伤肿瘤细胞的机制是多维度的，且不依赖于抗原提呈过程（MHC 非限制性），这使其能有效杀伤那些通过下调 MHC 分子来逃避免疫监视的肿瘤细胞。
- 释放颗粒酶与穿孔素： 活化后的 CIK 细胞释放穿孔素（Perforin）在靶细胞膜上打孔，随后注入颗粒酶（Granzyme B）诱导靶细胞 DNA 断裂和崩解。
- NKG2D 受体介导： CIK 表面高表达 NKG2D 受体，能识别肿瘤细胞表面因应激而高表达的配体（如 MICA、MICB），触发杀伤信号。
- 死亡受体途径： CIK 表达 FasL，与肿瘤表面的 Fas 受体结合，启动凋亡程序。
- 细胞因子分泌： 分泌大量的 IFN-γ、TNF-α 和 GM-CSF，调节机体免疫微环境。
培养与制备流程[编辑 | 编辑源代码]
CIK 细胞的体外制备通常以 14-21 天为一个周期，涉及特定的细胞因子添加顺序。
标准诱导方案[编辑 | 编辑源代码]
| 阶段 | 时间点 | 关键试剂 | 生物学原理 |
|---|---|---|---|
| 启动期 | Day 0 | 干扰素-γ (IFN-γ) |
* 激活单核细胞，诱导其分泌 IL-12 等因子。 * 关键作用是上调细胞表面 IL-2 受体 (CD25) 的表达，为后续扩增做准备。 |
| 活化期 | Day 1 | CD3 单抗 IL-2 |
* CD3 单抗： 模拟抗原信号，提供 T 细胞活化的“第一信号”。 * IL-2： 提供“第二信号”，启动细胞周期进入分裂。 |
| 扩增期 | Day 3-14 | IL-2 | * 持续添加 IL-2。 * 维持细胞的高速增殖（通常可扩增 1000 倍以上）并增强细胞毒活性。 |
| 收获期 | Day 14+ | 生理盐水/白蛋白 | * 细胞表型检测 (CD3/CD56)。 * 无菌、内毒素检测合格后回输。 |
临床应用[编辑 | 编辑源代码]
CIK 细胞治疗属于过继性细胞免疫治疗 (ACT) 的一种。
- 单独使用： 主要用于清除化疗后的微小残留病灶（MRD），防止复发。
- 联合使用 (DC-CIK)： 与树突状细胞 (DC) 联合使用是目前最主流的应用模式。DC 负责识别抗原并“指导”CIK，CIK 负责“执行”杀伤，两者协同可显著提高疗效。
- 主要适应症：
- 实体瘤： 肾细胞癌、肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌。
- 血液瘤： 急性白血病、淋巴瘤（T 细胞淋巴瘤除外）。
历史沿革[编辑 | 编辑源代码]
- 1991年： 德国波恩大学的 Ingo Schmidt-Wolf 教授首次在《实验医学杂志》(JEM) 上描述了 CIK 细胞，证实其比 LAK 细胞具有更强的抗肿瘤活性且副作用更小[1]。
- 1999年： CIK 细胞疗法开始进入人体临床试验。
- 2000年代： 该技术在中国、德国等国家得到广泛研究。在中国，曾作为第三类医疗技术在临床广泛应用。
- 2016年： 中国卫生部门调整政策，将其列为临床研究项目进行规范管理。