MET抑制剂
MET 抑制剂（MET Inhibitors）是一类专门阻断间质表皮转化因子（MET，亦称 c-Met 或 HGF 受体）酪氨酸激酶活性的小分子药物或单克隆抗体。MET 通路的异常激活（包括 MET ex14 跳跃 突变、MET 扩增 或蛋白过表达）与多种肿瘤的发生发展及耐药密切相关，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）中。根据结合模式的不同，小分子 MET 抑制剂主要分为 I 型（结合活性构象，如克唑替尼、赛沃替尼）和 II 型（结合非活性构象，如卡博替尼）。目前，高选择性的 Ib 型 抑制剂（如卡马替尼、赛沃替尼）已成为治疗 MET 驱动基因阳性肺癌的标准方案。
药物分类：结构决定命运
MET 小分子抑制剂根据其结合激酶结构域的构象不同，主要分为三大类。这种分类对于理解药物的选择性、副作用以及耐药机制至关重要。
| 类型 | 结合机制 | 代表药物 | 临床特点 |
|---|---|---|---|
| Ia 型 | 结合活性构象。 与溶剂前沿 G1163 相互作用。 |
克唑替尼 | 选择性较低（同时抑制 ALK/ROS1）。易产生 G1163 等耐药突变。 |
| Ib 型 | 结合活性构象。 与 Y1230 形成强 π-π 堆积作用。 |
卡马替尼 赛沃替尼 特泊替尼 |
当前主流。高选择性，疗效最强。常用于 MET ex14 跳跃。 |
| II 型 | 结合非活性构象 (DFG-out)。 占据疏水后口袋。 |
卡博替尼 Glesatinib |
多靶点（抗血管生成）。副作用大，常作为 Ib 型耐药后的挽救治疗。 |
临床应用场景
从罕见突变到耐药救星
MET 抑制剂的临床价值主要体现在两个方面：一是作为 MET ex14 跳跃突变的原发治疗，二是作为 EGFR-TKI 耐药后的联合治疗。
- 原发驱动基因 (MET ex14)：
对于携带 MET ex14 跳跃 突变的 NSCLC 患者（尤其是肺肉瘤样癌），Ib 型抑制剂是首选。
• 卡马替尼： 疗效数据最优（ORR 68%），且具有强大的入脑能力。
• 赛沃替尼： 中国首个获批药物，安全性管理（体重分层）具有特色。 - 继发耐药 (MET 扩增)：
约 15%-30% 的患者在使用奥希替尼治疗 EGFR 突变肺癌后，会出现 MET 扩增 导致的旁路激活耐药。此时采用“奥希替尼 + 赛沃替尼”等双口服方案是目前的研究热点（如 SAVANNAH, TATTON 研究）。
特征性副作用：外周水肿
MET 抑制剂最著名的“类效应”是外周水肿（Peripheral Edema），发生率高达 50%-80%。
- 机制： HGF/MET 信号通路参与调节血管内皮通透性。抑制该通路会导致液体渗漏到组织间隙。
- 管理： 通常建议抬高患肢、穿弹力袜，严重者需减量。由于机制特殊，利尿剂效果往往有限。
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. (2020). Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nature Medicine.
[早期探索]：验证了 Ia 型抑制剂克唑替尼在 MET ex14 突变中的有效性，虽然疗效不如后来的 Ib 型药物，但奠定了靶向 MET 的基础。
[2] Wolf J, Seto T, Han JY, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[Ib型基石]：GEOMETRY mono-1 研究。证明了 Ib 型抑制剂卡马替尼的高缓解率（68%）和入脑能力，确立了其一线治疗地位。
[3] Lu S, Fang J, Li X, et al. (2021). Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations. The Lancet Respiratory Medicine.
[中国贡献]：证实了赛沃替尼在中国人群中的疗效，特别是在难治性肺肉瘤样癌（PSC）中的突破。