MET ex14 跳跃
MET ex14 跳跃（MET exon 14 Skipping）突变是指 MET 原癌基因在转录剪接过程中，由于 14 号外显子侧翼的内含子区域发生点突变或缺失，导致 14 号外显子在成熟 mRNA 中被错误地“跳过”（丢失）的现象。14 号外显子编码 MET 蛋白的近膜结构域，其中包含 E3 泛素连接酶 CBL 的结合位点（Y1003）。该外显子的缺失导致 MET 蛋白无法被泛素化降解，从而在细胞表面过度积聚并持续激活下游信号，驱动肿瘤生长。临床上，MET ex14 跳跃突变见于约 3%-4% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在肺肉瘤样癌（PSC）中高达 20%-30%，是明确的靶向治疗指征。
分子机制：刹车失灵
MET ex14 跳跃的致癌逻辑与其他激酶突变（如 EGFR L858R 导致的结构活化）不同，它属于“负调控缺失”。
- 正常生理：
MET 蛋白在被激活后，其近膜结构域（由 14 号外显子编码）上的酪氨酸 1003（Y1003）会被磷酸化。这招募了 E3 泛素连接酶 CBL，CBL 给 MET 贴上泛素标签，随后 MET 被内吞并送入溶酶体降解。这是一个防止信号过度激活的“刹车”机制。 - 跳跃后果：
当发生剪接错误导致 mRNA 缺失 14 号外显子时，翻译出的 MET 蛋白（METΔex14）丢失了 Y1003 位点。这意味着 CBL 无法结合，MET 蛋白无法被降解。结果，MET 在细胞膜上大量堆积，持续发送生长信号，导致肿瘤发生。
临床特征：高龄与肉瘤样癌
不同于 EGFR 的患者画像
MET ex14 跳跃突变患者的中位确诊年龄约为 73 岁，显著高于 EGFR/ALK 患者。此外，它与吸烟状态无强相关性（吸烟者和非吸烟者均可发生）。
| 组织学类型 | 发生率 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肺腺癌 | 3% - 4% | 与 EGFR/ALK/ROS1 互斥，是独立驱动基因。 |
| 肺肉瘤样癌 (PSC) | 20% - 30% | PSC 是一种预后极差的难治性肿瘤，MET ex14 是其最重要的治疗靶点。 |
| 肺鳞癌 | ~ 1% | 较罕见，但仍建议进行检测。 |
治疗格局：高选择性抑制剂
治疗 MET ex14 跳跃突变，药物的选择性至关重要。
- Ib 型抑制剂（首选）：
包括 卡马替尼 (Capmatinib)、赛沃替尼 (Savolitinib) 和 特泊替尼 (Tepotinib)。这类药物对 MET 激酶具有高度选择性和强效抑制力。
• 赛沃替尼： 中国首个获批用于 MET ex14 的创新药，关键研究显示客观缓解率（ORR）约 49.2%。
• 卡马替尼： 以高入脑能力著称，对脑转移患者疗效优异。 - Ia 型抑制剂（次选）：
如 克唑替尼。虽然早期曾使用，但其对 MET 的活性不如 Ib 型药物，且副作用（如水肿、恶心）较多，目前地位下降。
诊断陷阱：为什么推荐 RNA？
导致 14 号外显子跳跃的基因组变异非常多样（点突变、插入、缺失），且往往散布在内含子深处。
- DNA-NGS 的漏检： 如果突变位于引物覆盖范围之外的深层内含子区，DNA 测序可能漏检。数据显示，DNA Panel 的漏检率可达 10%-20%。
- RNA-NGS 的优势： RNA 测序直接检测转录后的 mRNA。无论 DNA 层面的突变在哪里，最终结果都是 mRNA 缺失了 exon 14。因此，RNA-NGS 是检测 MET 跳跃的金标准。
学术参考文献与权威点评
[1] Paik PK, Drilon A, Fan PD, et al. (2015). Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET exon 14 splicing alterations. Cancer Discovery. 2015.
[机制奠基]：首次详细阐述了 MET ex14 跳跃导致泛素化降解失效的机制，并报道了患者对 MET 抑制剂的显著响应。
[2] Wolf J, Seto T, Han JY, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020.
[GEOMETRY study]：确立了卡马替尼一线及二线治疗的疗效，特别是其高达 40% 的初治 ORR 和优异的颅内控制率。
[3] Lu S, Fang J, Li X, et al. (2021). Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations. The Lancet Respiratory Medicine. 2021.
[中国数据]：赛沃替尼的关键注册临床研究。证实了该药物在中国患者（包括高比例的肺肉瘤样癌患者）中的显著疗效和安全性。