MHC下调
MHC 下调
MHC 下调（MHC Downregulation）是指病变细胞（如肿瘤细胞或被病毒感染的细胞）通过遗传突变或表观遗传修饰，减少或完全停止在细胞表面表达主要组织相容性复合体（尤其是 MHC-I 类分子）的病理现象。
• 免疫逃逸核心： 这是肿瘤实现“免疫隐身”最常见的策略。由于细胞毒性 T 细胞（CD8+）必须依赖 MHC-I 分子呈递的抗原信号才能识别目标，MHC 下调直接导致 T 细胞“致盲”。
• 双重后果： 虽然能逃过 T 细胞的杀伤，但这种“丢失自我”（Missing Self）的状态会激活NK细胞的杀伤机制，这是机体免疫监视的一种互补平衡。
形象类比：扔掉“身份证”
T 细胞 vs NK 细胞的执法逻辑
T 细胞（常规警察）： 执勤时必须检查“身份证”（MHC-I）。如果坏人（肿瘤）把身份证上的照片（抗原肽）给它看，它就会抓人。但是，如果坏人直接把身份证扔了（MHC 下调），警察就因“无法确认身份”而不能执法。
NK 细胞（特警）： 它们的逻辑完全相反。它们专门抓那些“没有身份证的人”（Missing Self）。只要看到细胞表面没有 MHC-I 分子，直接就地正法。因此，MHC 下调虽然躲过了警察，却引来了特警。
下调的“幕后黑手”：如何发生的？
| 层面 | 具体机制 | 不可逆性 |
|---|---|---|
| 遗传性 (Hard) | B2M 基因突变/缺失。 B2M 是支撑 MHC-I 结构的“支架”，一旦缺失，MHC 无法在表面稳定存在。 |
不可逆 (永久性丢失) |
| 表观遗传 (Soft) | 启动子高甲基化。 如 NLRC5（MHC 的转录激活因子）被沉默，导致 MHC 产量下降。 |
可逆 (可用去甲基化药物恢复) |
| 加工缺陷 | TAP 蛋白下调。 负责搬运抗原肽的“搬运工”罢工，导致 MHC 空载，无法出厂。 |
部分可逆 (IFN-γ可刺激恢复) |
临床困境：为什么 PD-1 会失效？
- 获得性耐药的主因： 许多患者在使用 PD-1 抑制剂初期有效，但随后肿瘤复发。活检常发现，复发的肿瘤细胞通过进化，“丢弃”了 MHC-I 分子（通常是 B2M 突变），让原本被激活的 T 细胞无从下手。
- 治疗策略转向： 对于 MHC 下调的“冷肿瘤”，强行刺激 T 细胞（如 PD-1 或 TCR-T）通常无效。此时应转向MHC非限制性疗法：
- CAR-T / BiTE： 只要有表面抗原就能杀，不管 MHC。
- NK细胞疗法： 专门针对 MHC 缺失的细胞。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Garrido F, et al. (2016). The urgent need to recover MHC class I in cancers for effective immunotherapy. Current Opinion in Immunology.
[点评]：系统阐述了 MHC 丢失在免疫治疗失败中的核心地位，被称为“房间里的大象”。
[2] Zaretsky JM, et al. (2016). Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine.
[关键证据]：通过临床样本测序，首次证实 B2M 和 JAK1/2 突变导致的 MHC 下调是 PD-1 耐药的直接原因。