MHC下调

MHC 下调（MHC Downregulation），又称HLA 丢失（HLA Loss），是指肿瘤细胞或病毒感染细胞通过遗传突变（硬性病变）或表观遗传修饰（软性病变），减少或完全停止在细胞表面表达主要组织相容性复合体（尤其是 MHC-I 类分子）的病理现象。
• 免疫逃逸核心： 这是肿瘤实现“免疫隐身”最常见的策略。由于细胞毒性 T 细胞（CD8+）必须依赖 MHC-I 分子呈递的抗原信号才能识别目标，MHC 下调直接导致 T 细胞“致盲”，是导致PD-1抑制剂获得性耐药的主要原因。
• 双重后果： 虽然能逃过 T 细胞的杀伤，但这种“丢失自我”（Missing Self）的状态会激活NK细胞的杀伤机制，这是机体免疫监视的一种互补平衡。

MHC 下调

HLA Loss / Downregulation (点击展开)

策略：隐去“身份证”以躲避 T 细胞

病理档案
涉及分子	HLA-A/B/C (经典I类)
关键突变	B2M (结构支架) JAK1/2 (IFN通路)
机制分类	硬性病变 (不可逆) 软性病变 (可逆)
克星细胞	NK细胞 (自然杀伤)
逆转策略	IFN-γ • 去甲基化药物

形象类比：扔掉“身份证”

T 细胞 vs NK 细胞的执法逻辑

T 细胞（常规警察）： 执勤时必须检查“身份证”（MHC-I）。如果坏人（肿瘤）把身份证上的照片（抗原肽）给它看，它就会抓人。但是，如果坏人直接把身份证扔了（MHC 下调），警察就因“无法确认身份”而不能执法。

NK 细胞（特警）： 它们的逻辑完全相反。它们专门抓那些“没有身份证的人”（Missing Self）。只要看到细胞表面没有 MHC-I 分子，直接就地正法。因此，MHC 下调虽然躲过了警察，却引来了特警。

下调的“幕后黑手”：硬性 vs 软性

临床意义： 区分病变类型决定了治疗策略。软性病变可尝试药物逆转，硬性病变只能依靠非MHC限制性疗法（如 CAR-T）。

类型	具体机制	临床特征
硬性病变 (Hard Lesions)	基因结构改变： 1. B2M 丢失： MHC-I 无法折叠上膜。 2. LOH (杂合性丢失)： 丢失编码 HLA 的等位基因。	不可逆。对细胞因子治疗无效，是 PD-1 原发/继发耐药的主因。
软性病变 (Soft Lesions)	基因表达沉默： 1. 表观遗传： 启动子高甲基化。 2. 转录抑制： NLRC5 或 TAP 蛋白表达下调。	潜在可逆。IFN-γ 或去甲基化药物（如地西他滨）可能恢复 MHC 表达。

临床困境：为什么 PD-1 会失效？

• 获得性耐药的主因： 许多患者在使用 PD-1 抑制剂初期有效，但随后肿瘤复发。测序常发现，复发的肿瘤细胞通过进化，积累了 B2M 或 JAK1/2 突变，导致 MHC-I 丢失。这是肿瘤对 T 细胞压力的适应性进化。
• 治疗策略转向： 对于 MHC 下调的“冷肿瘤”，继续使用 PD-1 往往无效。
  - 策略 A： 使用NK细胞疗法，利用其“缺失自我”识别机制。
  - 策略 B： 使用MHC非限制性疗法（如 CAR-T、BiTE），绕过 MHC 直接识别表面抗原。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Garrido F, Aptsiauri N. (2016). The urgent need to recover MHC class I in cancers for effective immunotherapy. Current Opinion in Immunology.
[点评]：HLA 丢失领域的权威综述，系统提出了“硬性病变”与“软性病变”的分类标准，被称为该领域的“分类学圣经”。

[2] Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Ribas A, et al. (2016). Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine.
[关键证据]：通过临床样本测序，首次在人体中证实 B2M 和 JAK1/2 突变导致的 MHC 下调是 PD-1 获得性耐药的直接原因。

[3] McGranahan N, et al. (2017). Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell.
[机制解析]：TRACERx 研究成果，揭示了 HLA 等位基因杂合性丢失 (LOH) 是肺癌进化早期的常见免疫逃逸事件，发生率高达 40%。

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