治疗性疫苗
治疗性疫苗（Therapeutic Vaccine），是一种旨在治疗已存在的疾病（主要是恶性肿瘤和慢性传染病如 HIV、慢性乙肝）的免疫疗法。与依靠产生中和抗体来阻断感染的预防性疫苗不同，治疗性疫苗的核心目标是诱导强效的细胞免疫，特别是激活特异性的 CD8+ 细胞毒性T细胞 (CTL)。它通过将肿瘤特有的抗原（如新抗原、肿瘤相关抗原）呈递给免疫系统，打破机体对肿瘤的免疫耐受，训练 T 细胞识别并杀灭体内的癌细胞或受感染细胞。尽管历史上许多尝试因肿瘤微环境的抑制而失败，但随着mRNA技术的成熟及与免疫检查点抑制剂 (PD-1/PD-L1) 的联合应用，治疗性疫苗正迎来复兴。全球首个获批的治疗性癌症疫苗是用于前列腺癌的 Sipuleucel-T (Provenge)。
作用机制：唤醒沉睡的军队
治疗性疫苗试图模拟一场“感染”，以此来欺骗免疫系统攻击肿瘤。其过程比预防性疫苗更为复杂，必须克服“免疫耐受”。
- 抗原选择 (Targeting)：
首先需要找到肿瘤细胞特有的“指纹”。最理想的是新抗原 (Neoantigens)，它们源于肿瘤的体细胞突变，只在癌细胞表达，正常细胞没有。 - 递送与呈递 (Delivery & Presentation)：
疫苗（无论是 mRNA、多肽 还是 病毒载体）将抗原信息带入体内，被专业的抗原呈递细胞（尤其是 树突状细胞, DC）摄取。DC 细胞必须被强效佐剂激活，才能将抗原加工并装载到 MHC-I 和 MHC-II 分子上。 - T细胞启动 (Priming)：
在淋巴结中，携带抗原信息的 DC 激活初始 T 细胞，使其扩增为数十亿个特异性的 CD8+ 效应T细胞 (CTL)。 - 归巢与杀伤 (Homing & Killing)：
这些 CTL 必须离开淋巴结，穿过血管，渗透进肿瘤微环境 (TME)，识别并裂解肿瘤细胞。
[Image:Cancer_immunity_cycle_vaccine.png|100px|癌症免疫循环中的疫苗作用点]
| 疫苗平台 | 原理描述 | 优劣势 |
|---|---|---|
| DC疫苗 (细胞) | 从患者血液提取单核细胞，体外诱导为树突状细胞，负载抗原后回输。如 Sipuleucel-T。 | 优点： 绕过体内呈递障碍。 缺点： 制造工艺复杂，昂贵，难以量产。 |
| mRNA疫苗 | 利用 LNP 包裹编码新抗原的 mRNA。如 BioNTech 的 BNT122 (RO7198457)。 | 优点： 可同时编码多种新抗原，生产极快，自带佐剂效应。 缺点： 需超低温冷链。 |
| 多肽疫苗 | 直接注射合成的长肽段 (Synthetic Long Peptides, SLP)。 | 优点： 稳定，便宜。 缺点： 免疫原性弱，必须依赖强效佐剂 (如 Poly-ICLC)。 |
| 病毒载体疫苗 | 利用腺病毒或痘病毒表达肿瘤抗原。如 PROSTVAC。 | 优点： 感染力强，诱导 T 细胞能力强。 缺点： 宿主可能产生抗载体抗体，限制重复给药。 |
为什么过去总是失败？
刹车片未松开
几十年来，无数治疗性疫苗在 III 期临床试验中折戟。主要原因在于：疫苗虽然成功诱导了 T 细胞，但这些 T 细胞一进入肿瘤微环境 (TME)，就会被立刻“关闭”。
联合治疗的曙光：
TME 中充满了抑制性信号（如 PD-L1, TGF-β）和抑制性细胞（如 Tregs）。现在的标准策略是：“疫苗踩油门，PD-1 松刹车”。例如，Moderna 的 mRNA 疫苗 (mRNA-4157) 联合 帕博利珠单抗 在黑色素瘤中显著降低了复发风险，证明了联合策略的威力。
学术参考文献与权威点评
[1] Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. (2010). Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. New England Journal of Medicine. 2010;363(5):411-422.
[学术点评]：历史性时刻。IMPACT 研究证实了自体 DC 疫苗 Sipuleucel-T 能显著延长前列腺癌患者的总生存期 (OS)，使其成为全球首个获 FDA 批准的治疗性癌症疫苗。
[2] Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. (2017). Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017;547(7662):222-226.
[学术点评]：新抗原革命。BioNTech 创始人 Sahin 教授首次展示了基于 NGS 测序的个性化 mRNA 疫苗在黑色素瘤患者中诱导了强烈的 T 细胞应答，并有效控制了转移灶。
[3] Melero I, Gaudernack G, Gerritsen W, et al. (2014). Therapeutic vaccines for cancer: an overview of clinical trials. Nature Reviews Clinical Oncology. 2014;11(9):509-524.
[学术点评]：综述与反思。全面回顾了过去疫苗失败的原因，指出了抗原选择不当和缺乏联合治疗是两大痛点，为后续的研发指明了方向。