E746 A750del
E746_A750del 是 EGFR 基因 19号外显子缺失 (Exon 19 del) 家族中最常见的具体变异形式，约占所有 19del 病例的 60%-70%。该突变涉及 EGFR 激酶结构域中从第 746 位谷氨酸 (E) 到第 750 位丙氨酸 (A) 的 5 个氨基酸序列（ELREA）的缺失。作为一种经典的“驱动突变”，E746_A750del 能够强效破坏激酶的自抑制构象，导致下游 MAPK 和 PI3K 通路的持续激活。在临床上，携带此突变的 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对 EGFR-TKI（特别是第三代药物 奥希替尼）表现出极佳的治疗反应，其预后通常优于非经典型的 19del 变体或 L858R 点突变。
分子机制：经典的 "ELREA" 缺失
E746_A750del 突变导致 EGFR 激酶结构域中 β3 链和 αC 螺旋之间的环（Loop）缩短。这种特定的 5 氨基酸（Glu-Leu-Arg-Glu-Ala）缺失会产生以下关键分子效应：
- 锁定活性构象：
缩短的 Loop 产生向内的张力，强制 αC-螺旋 旋转并保持在“活性”（Active-in）位置，即使在没有外部配体（如 EGF）结合的情况下也是如此。 - 改变 ATP 亲和力：
与野生型 EGFR 相比，E746_A750del 突变体对 ATP 的亲和力略有降低（Km 值增加），但对 EGFR-TKI 类抑制剂（特别是喹唑啉类如吉非替尼，以及不可逆抑制剂如奥希替尼）的结合亲和力显著增强。这种“亲和力倒置”是靶向药物具有高治疗指数的根本原因。
临床景观：TKI 治疗的最佳响应者
与非经典 19del 的区别
虽然 19del 总体预后较好，但 E746_A750del 作为最常见的“经典型”缺失，其疗效往往是该组数据的基准。相比之下，一些罕见的、非经典的 19del（如起始于 L747 的缺失或伴有插入突变 Ins）可能对一代 TKI 的敏感性稍差，但三代药物 奥希替尼 通常能克服这种异质性。
检测注意事项：
在临床检测报告（如 NGS 或 ARMS-PCR）中，E746_A750del 常被简称为 "Exon 19 del" 或 "19-del"。但在进行精细化诊疗或复发分析时，明确具体的缺失位点（Nucleotide change）有助于判断是否存在共突变或罕见亚型。
| 特征 | E746_A750del (经典) | 非经典 19del (Rare) |
|---|---|---|
| 频率占比 | ~65% | ~35% (多种变体) |
| 缺失位置 | 密码子 746-750 | L747, K745 等起始 |
| TKI 敏感性 | 极高 | 高，但部分变体略低 |
| 检测难度 | PCR 试剂盒均覆盖 | 部分 PCR 可能漏检，推荐 NGS |
学术参考文献与权威点评
[1] Choi YW, et al. (2013). Impact of specific EGFR mutations on outcomes of TKI treatment in NSCLC. JCO.
[学术点评]：精细化分析。研究指出，起始于 E746 的缺失（E746_A750del）患者的无进展生存期（PFS）显著长于起始于 L747 的缺失患者，提示 Exon 19 del 内部存在异质性。
[2] Chung T, et al. (2012). Clinical outcomes of first-line EGFR-TKIs in non-small cell lung cancer patients with EGFR exon 19 deletion. Lung Cancer.
[学术点评]：比较研究。证实了 E746_A750del 是所有 19del 中预后最好的亚型，其中位 PFS 可达 14 个月以上。