弥漫型胃癌
弥漫型胃癌（Diffuse-type Gastric Cancer, DGC）是胃上皮源性恶性肿瘤的一种高度浸润亚型。组织学上以缺乏细胞间连接、浸润性生长和 印戒细胞（Signet Ring Cells）为特征。与 肠型胃癌 不同，DGC 的发生通常与环境因素（如 H. pylori 感染）关联较弱，而与 CDH1 基因的体细胞或生殖系突变密切相关。由于其倾向于发生腹膜播散而非远处器官转移，且早期内镜诊断极其困难，其预后通常明显差于同分期的肠型胃癌。
发病机制：失粘附与高浸润的交织
弥漫型胃癌的生物学本底极度复杂，其核心驱动力源于细胞结构的解体：
- E-钙粘蛋白 (E-cadherin) 缺失： 超过 70% 的 DGC 患者存在 CD1H 的失活（突变、缺失或甲基化）。这导致细胞间“挂钩”失效，癌细胞不再形成腺管结构，而是像沙子一样弥漫散布，这也是其高度侵袭性的根源。
- RHOA 突变： 约 15%-25% 的 DGC 携带 RHOA 突变（如 Y42C）。该突变维持了癌细胞的 变形虫样运动 能力，使其能更轻易地穿透致密的纤维基质。
- 印戒细胞形态： 大量粘液积聚在胞浆内，将细胞核挤向一侧，形成 印戒细胞。这种形态通常标志着极高的恶性度和对常规放化疗的强耐受。
- 纤维间质反应： 癌细胞分泌大量生长因子，刺激胃壁成纤维细胞增殖，产生严重的纤维化，导致胃壁变厚变硬（皮革胃），极大地增加了手术切除的难度。
Lauren 分型：弥漫型 vs. 肠型对照
| 特征指标 | 弥漫型胃癌 (DGC) | 肠型胃癌 (IGC) |
|---|---|---|
| 发病倾向 | 女性多见，更年轻 | 男性多见，高龄 |
| 幽门螺杆菌关联 | 弱相关 | 强相关 |
| 生长模式 | 弥漫浸润，不形成肿块 | 膨胀性生长，可见息肉/溃疡 |
| TCGA 亚型 | 基因组稳定型 (GS) | CIN (染色体不稳) / EBV / MSI |
| 化疗敏感度 | 低 | 相对较高 |
治疗策略：从化疗瓶颈到靶向突破
2026 年精准诊疗共识
- 扩大手术边界： 由于弥漫浸润特征，术中冰冻切片评估 R0 切除 至关重要。皮革胃患者通常需要行全胃切除术。
- Claudin 18.2 时代： 弥漫型胃癌患者 Claudin 18.2 的阳性率极高。ADC 药物或 Zolbetuximab（佐妥昔单抗）已成为此类患者的一线新希望。
- 免疫疗法分层： 虽然 DGC 多属于 MSI-S（微卫星稳定），但若 CPS 评分 $\ge 5$，联合 纳武利尤单抗 或 替雷利珠单抗 仍能显著提升 OS。
- 遗传筛查与预防： 对于有家族史且携带 CDH1 致病变异的个体，预防性全胃切除术 是目前国际公认的唯一阻断 HDGC（遗传性弥漫型胃癌）的手段。
核心相关概念
- 皮革胃 (Linitis Plastica)： 弥漫型胃癌侵犯胃壁全层导致的“皮袋样”改变，影像学特征显著。
- 遗传性弥漫型胃癌 (HDGC)： 由 CDH1 生殖系突变引起，具有极高的家族聚集性。
- 腹膜播散 (Peritoneal Carcinomatosis)： DGC 最常见的复发和转移模式，也是治疗的难点。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Lauren P. (1965). The two main histological types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica.
[经典奠基]：定义了流传至今的胃癌二分法分型逻辑。
[2] Cancer Genome Atlas Research Network. (2014). Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature.
[分子里程碑]：将弥漫型胃癌归类为“基因组稳定型”（GS），并发现了 RHOA 突变。
[3] Academic Review (2025). Precision Medicine in Diffuse-type Gastric Cancer: Focus on Claudin 18.2 and CDH1. The Lancet Gastroenterology & Hepatology.
[最新综述]：详述了针对弥漫型胃癌特异性靶点及其耐药机制的最新临床突破。