遗传性弥漫型胃癌
遗传性弥漫型胃癌（Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC）是一种罕见的常染色体显性遗传性肿瘤综合征，以弥漫型胃癌（DGC）和女性小叶性乳腺癌的高发风险为特征。该病主要由抑癌基因 CDH1（编码 E-钙粘蛋白）的胚系致病性突变引起。由于 CDH1 功能丧失导致细胞间粘附瓦解，癌细胞以独立的印戒细胞形式在胃壁内浸润，且不形成明显的肿块，导致常规内镜筛查极易漏诊。临床上，预防性全胃切除术（PTG）是目前公认的阻断该病恶化的核心手段。
分子机制：粘附崩溃与二次打击模型
HDGC 的发生遵循 Knudson 的“二次打击”理论，其核心在于上皮屏障功能的彻底崩溃：
- 第一打击： 患者天生携带一个 CDH1 失活突变的等位基因（胚系突变）。
- 第二打击： 在胃粘膜局部细胞中，另一个正常的等位基因由于体细胞突变、缺失或启动子甲基化而失活，导致 E-cadherin 蛋白表达完全丧失。
- 印戒细胞形成： 失去粘附力的细胞从上皮层脱落，由于胞质内大量粘液堆积将细胞核挤向一侧。这些细胞不再形成实体肿块，而是沿胃壁浆膜下间隙弥漫渗透。
- Wnt 通路失控： E-cadherin 丢失释放了与之结合的 β-catenin，游离的 β-catenin 进入细胞核激活原癌基因转录，赋予细胞无限增殖能力。
临床景观：IGCLC 2020 诊断标准与风险
| 筛查标准 | 家族/临床特征 | 医学管理意义 |
|---|---|---|
| 家族性聚集 | 一级或二级亲属内至少有 2 例胃癌，其中至少 1 例确诊为弥漫型。 | 具有极高的 CDH1 突变携带率，需强制进行遗传检测。 |
| 早发性胃癌 | 年龄 < 50 岁确诊为弥漫型胃癌（无家族史）。 | 提示可能存在新发（De novo）胚系突变风险。 |
| 多原发肿瘤 | 个体同时患有弥漫型胃癌及小叶性乳腺癌。 | 这是 HDGC 的典型临床表型，需同步评估胃和乳腺风险。 |
| 裂隙病灶 | 内镜活检发现原位印戒细胞癌（T1a）。 | 病灶微小且呈“跳跃式”分布，常规胃镜漏诊率 > 90%。 |
治疗与预防策略：2025 医学共识
- 预防性全胃切除术 (PTG)： 对于 18-30 岁之间且确诊携带致病性 CDH1 突变的个体，PTG 是唯一的根治性预防手段。术后需行 Roux-en-Y 消化道重建。
- 高强度内镜监测 (剑桥方案)： 对于拒绝或希望推迟手术的携带者，需每年接受一次“剑桥方案”内镜检查：在胃内至少 30 个预定部位大取样活检，并在放大内镜下寻找苍白色微小病灶。
- 乳腺癌监护： 女性携带者应从 30 岁起接受每年一次的乳腺 MRI。由于小叶癌在钼靶下极难发现，MRI 是唯一推荐的敏感手段。
- 生育决策支持： 建议育龄携带者通过植入前遗传学检测 (PGT) 技术，阻断 CDH1 致病基因向下一代传递。
关键关联概念
- CDH1基因： HDGC 的首要致病基因。
- 印戒细胞癌： HDGC 在胃粘膜下的独特病理形式。
- E-cadherin： 丢失后导致粘附崩溃的功能蛋白。
- 小叶性乳腺癌： CDH1 胚系突变在乳腺组织的特异性表现。
- CTNNA1： 少数 HDGC 家系中的二号致病基因。
学术参考文献与权威点评
[1] Guilford P, et al. (1998). E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature.
[学术点评]：这是一篇划时代的文献，首次确立了 CDH1 基因突变与遗传性胃癌的因果关系，彻底改写了该病的筛查流程。
[2] Blair VR, et al. (2020). Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. The Lancet Oncology.
[学术点评]：IGCLC 发布的最新版临床指南，是目前全球医生管理 HDGC 家系的黄金标准，详细规定了手术与内镜指征。
[3] Fitzgerald RC, et al. (2025). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Gastric. NCCN Guidelines v1.2025.
[学术点评]：最新的 NCCN 指南，对不耐受手术的携带者提出了更高频次的活检要求，并更新了针对 CTNNA1 突变的随访策略。