去势抵抗性前列腺癌
去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是指前列腺癌经初次 雄激素剥夺治疗（ADT）后，尽管血清睾酮维持在去势水平，但病情仍持续进展的阶段。临床表现为 PSA 持续升高、骨转移病灶增加或软组织病灶扩大。CRPC 分为 nmCRPC 和 mCRPC。其核心机制涉及 雄激素受体（AR）的过度表达、突变及剪接变异体（如 AR-V7）的产生。随着新型内分泌药物（NHT）和核素疗法（如 Lu-177-PSMA）的问世，CRPC 的生存预后已得到显著改善。
分子机制：AR 轴的顽强生存
CRPC 的发生并非肿瘤不再依赖雄激素，而是通过多种机制重新激活了 雄激素受体 信号通路。
- AR 扩增与过表达： 肿瘤细胞增加 AR 的拷贝数，使其在极低水平的雄激素环境下依然能捕捉信号。
- AR 剪接变异体： 最典型的是 AR-V7。此类变异体缺失了 配体结合域（LBD），导致受体处于无需雄激素即可自我激活的常开状态。
- 肾上腺来源雄激素： 尽管睾丸不再产生雄激素，但肾上腺和肿瘤细胞自身通过增强 CYP17 酶活性合成内源性雄激素。
- 神经内分泌分化： 部分 CRPC 演变为 神经内分泌前列腺癌（NEPC），此时肿瘤完全脱离 AR 依赖，对内分泌治疗彻底耐药。
CRPC 阶段主流治疗方案
| 类别 | 代表药物 | 临床应用要点 |
|---|---|---|
| 新型内分泌 (NHT) | 醋酸阿比特龙 恩扎卢胺 |
通过抑制雄激素合成或强力阻断 AR 结合。常作为一线优选方案。 |
| 新型化疗 | 多西他赛 卡巴他赛 |
针对内分泌耐药或有高负荷内脏转移的患者。卡巴他赛多用于二线。 |
| PARP 抑制剂 | 奥拉帕利 卢卡帕利 |
针对 DDR 基因（如 BRCA1/2）突变的 mCRPC 患者。 |
| 放射性核素 | 镭-223 Lu-177-PSMA |
镭-223 改善骨转移症状；Lu-177 针对 PSMA 阳性患者。 |
治疗决策与精准监测
多学科联合诊疗（MDT）的重要性
核心相关概念
- PSA 倍增时间（PSADT）： 判断肿瘤进展速度的重要动力学指标。
- 骨相关事件（SRE）： 如病理性骨折，需使用 地舒单抗 等护骨药物预防。
- 去势水平： 指血清睾酮浓度降至 50 ng/dL 以下。
学术参考文献与权威点评
[1] Fizazi K, et al. (2017). Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Naive Prostate Cancer (LATITUDE). NEJM.
[关键研究]：奠定了新型内分泌治疗在早期介入及演变为 CRPC 后的标准地位。
[2] Sartor O, et al. (2021). Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (VISION). NEJM.
[核素疗法]：开启了 mCRPC 的 诊疗一体化（Theranostics）时代。
[3] NCCN Guidelines (2025). Prostate Cancer.
[临床标准]：提供了最新的针对各亚型 CRPC 的系统化用药路径。