CTLA4

CTLA4（细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4），又称 CD152，是表达在激活态 T 细胞 表面的一种跨膜受体。它与 CD28 具有高度同源性，但功能完全相反。CTLA4 通过与 抗原提呈细胞（APC）表面的 CD80（B7-1）和 CD86（B7-2）以极高亲和力结合，竞争性地阻断了 CD28 介导的共刺激信号，从而抑制 T 细胞的增殖和活化。在肿瘤微环境中，CTLA4 的高表达会导致免疫逃逸；而在自身免疫性疾病中，增强其活性则是治疗的关键方向。

CTLA4

CD152 / Immune Checkpoint (点击展开)

CTLA4 蛋白结构示意图

HGNC ID	2505
Entrez Gene	1493
UniProt ID	P16410
染色体位置	2q33.2
分子量	24.6 kDa
表达细胞	激活型 T 细胞 / Treg
相关奖项	诺贝尔生理学或医学奖

分子机制：免疫自稳的“关键刹车”

CTLA4 对免疫反应的调控主要通过与 CD28 竞争相同的配体来实现，其机制精精密且多层次：

• 竞争性抑制： CTLA4 与 CD80/CD86 的亲和力比 CD28 高出约 20-100 倍。这种高亲和力使得 CTLA4 能够物理性地排除 CD28，阻断激活 T 细胞所需的“第二信号”。
• 转胞吞作用： CTLA4 可以通过一种称为 转胞吞作用（Transendocytosis）的过程，物理性地从 APC 表面抓取并移除 B7 配体，使 APC 失去激活其他 T 细胞的能力。
• 调节性 T 细胞 的调节： Treg 细胞恒定表达 CTLA4，通过降低周围环境中的共刺激水平，维持机体的 外周耐受（Peripheral Tolerance）。

基于 CTLA4 的临床药物应用

药物名称	药物类型	作用机制与主要适应症
伊匹木单抗 (Ipilimumab)	单克隆抗体	免疫检查点抑制剂。用于 黑色素瘤、NSCLC（联合 PD-1）。通过解开刹车重新激活抗肿瘤 T 细胞。
阿巴西普 (Abatacept)	融合蛋白	CTLA4-Ig。用于 类风湿关节炎。模拟 CTLA4 功能，抑制过度活化的 T 细胞。
度伐利尤单抗 + 替雷利珠	双特异性抗体	双检查点阻断。旨在同时靶向 PD-L1 和 CTLA4，提高应答率并降低毒性。

联合治疗策略与挑战

双靶向：CTLA4 联合 PD-1/PD-L1

• 互补机制： CTLA4 主要在 淋巴结（启动阶段）起作用，而 PD-1 主要在 外周组织（效应阶段）起作用。联合使用可实现免疫反应的全程增强。
• 不良反应管理： 联合用药虽然疗效显著，但也显著增加了 免疫相关不良反应（irAEs）的风险，如肠炎、垂体炎和皮疹。
• 下一代策略： 研发具有 ADCC 效应的抗体，旨在选择性清除肿瘤微环境中的 Treg 细胞，而不仅仅是阻断信号。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Krummel MF & Allison JP. (1995). CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. The Journal of Experimental Medicine.
[里程碑研究]：首次证明了 CTLA4 对 T 细胞活化的负调控作用，为癌症免疫疗法奠定了理论基础。

[2] Walker LS & Sansom DM. (2011). The emerging role of CTLA4 as a cell-extrinsic regulator of T cell responses. Nature Reviews Immunology.
[机制综述]：详细解析了 CTLA4 通过 转胞吞作用 调控免疫应答的独特分子机制。

[3] Buchbinder EI & Desai A. (2016). CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. American Journal of Clinical Oncology.
[临床标准]：对比了两种主流检查点通路，并探讨了双靶向治疗的获益与毒性平衡。

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