Exon20ins
EGFR 20号外显子插入突变（EGFR Exon20ins）是 非小细胞肺癌（NSCLC）中继 19del 和 L858R 之后的第三大常见 EGFR 突变亚型，约占所有 EGFR 突变的 4%-10%。与经典的“敏感突变”不同，Exon20ins 具有高度的异质性（Heterogeneity）和独特的空间构象，导致其对第一代（吉非替尼、厄洛替尼）和第二代（阿法替尼）TKI 药物呈现天然耐药。长期以来，该亚型被称为 EGFR 领域的“临床荒漠”，患者标准治疗主要依赖含铂化疗。随着 埃万妥单抗（双抗）和 舒沃替尼（小分子 TKI）等新型药物的获批，该领域的生存数据正被改写，目前推荐首选 NGS（二代测序）以避免传统 PCR 方法的漏检。
分子病理：空间位阻之谜
为什么同样的基因（EGFR），Exon20ins 却对吉非替尼无效？答案在于精细的蛋白质三维结构。
- C-螺旋的锁定 (The Push)：
Exon 20 编码 EGFR 激酶结构域中的 C-螺旋（αC-helix）。插入突变像一个楔子，将 C-螺旋强行推向并锁定在“激活状态”。这意味着即使没有配体结合，EGFR 信号通路也持续开启。 - ATP 口袋的压缩 (The Squeeze)：
这种构象改变导致 ATP 结合口袋（药物结合位点）的空间显著缩小，形成了严重的空间位阻（Steric Hindrance）。传统的 EGFR-TKI（如易瑞沙、特罗凯）分子结构僵硬，无法挤进这个狭小的口袋，而 奥希替尼 在标准剂量下活性也受限。
治疗格局：从化疗到靶向
异质性带来的挑战
Exon20ins 不是一个单一突变，而是一组突变（包含 >100 种变体，如 V769_D770insASV, D770_N771insSVD 等）。除个别亚型（如 A763_Y764insFQEA 对一代药敏感）外，绝大多数亚型对传统药物耐药，必须使用针对性设计的新药。
| 治疗手段 | 代表药物 | 临床特征与地位 |
|---|---|---|
| 化疗 (Chemo) | 培美曲塞 + 铂类 | 当前一线标准（尤其是联合免疫）。PFS 约 6-7 个月，地位尚无法被完全撼动。 |
| 双特异性抗体 | 埃万妥单抗 (Amivantamab) |
针对胞外结构域，不受位阻影响。需静脉输注，常见输注反应。联合化疗有望冲击一线。 |
| 新型 TKI | 舒沃替尼 伏美替尼 (高剂) |
口服便利，入脑能力普遍优于大分子药物。是二线治疗的主力选择。 |
| 历史药物 | 莫博赛替尼 | 因一线确认性试验 (EXCLAIM-2) 失败，已在美撤市。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Burnett H, Emancipator K, Chmielecki J, et al. (2021). Epidemiological and clinical burden of EGFR exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: a systematic literature review. Abstract in PLOS ONE/JTO.
[流行病学综述]：系统性阐述了 Exon20ins 患者相比经典突变患者预后更差、生存期更短的现实，强调了精准检测的重要性。
[2] Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. (2021). Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2021;39(33):3745-3755.
[CHRYSALIS 研究]：奠基性文献。证实了双抗药物 Amivantamab 在该难治性人群中的有效性（ORR 40%），推动了全球首个 Exon20ins 靶向药获批。
[3] Vyse S, Huang PH. (2019). Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Lancet Oncology. 2019;20(3):e145-e157.
[机制综述]：详细解析了 Exon20ins 的分子结构生物学特征，解释了为何传统 TKI 失效以及新药设计的理论基础。