Exon 20ins
EGFR 20号外显子插入突变（EGFR Exon 20 Insertion, EGFR ex20ins）是非小细胞肺癌（NSCLC）中继 19del 和 21-L858R 之后的第三大常见 EGFR 突变类型，约占所有 EGFR 突变的 4%-12%。该类突变具有高度的异质性（包含上百种具体变异形式），其空间构象独特，导致 ATP 结合口袋变窄，使得癌细胞对第一代（如吉非替尼）、第二代（如阿法替尼）及第三代 TKI（如奥希替尼）产生原发性耐药。长期以来，该亚群被视为“难治性突变”，患者预后极差，化疗曾是唯一标准方案。随着双特异性抗体（埃万妥单抗）和新型小分子 TKI（舒沃替尼）的获批，该领域的治疗格局已被彻底重写，生存期显著延长。
分子机制：被“挤压”的结合口袋
为什么同样的 EGFR 突变，19del 对药敏感，而 20ins 却耐药？核心原因在于空间构象。
- C-螺旋的推移：
EGFR 激酶结构域的第 20 号外显子编码 C-螺旋（C-helix）。插入突变（通常插入 3-21 个碱基）在 C-螺旋末端形成一个刚性的楔子，将 C-螺旋锁定在“活性构象”，但同时显著缩小了 ATP 结合口袋的体积。 - 位阻效应：
第一代（吉非替尼）和第二代（阿法替尼）TKI 分子体积较大，无法挤进这个变窄的口袋。
例外： A763_Y764insFQEA 是唯一的例外。它的结构改变更像 19del，因此对奥希替尼和一代 TKI 依然敏感。检测报告中需特别留意此位点。 - 新型药物设计：
舒沃替尼 (DZD9008) 采用灵活的“U型”分子构象，能够巧妙地嵌入这个狭窄的口袋，并与 Cys797 形成共价键。
治疗革命：从化疗到双抗
PAPILLON 与 WU-KONG 研究
2023-2024 年是 EGFR 20ins 治疗的爆发年。NCCN 和 CSCO 指南已全面更新，彻底淘汰了单一化疗的地位。
| 药物/方案 | 机制类型 | 关键数据与地位 |
|---|---|---|
| 埃万妥单抗 (Amivantamab) |
EGFR/MET 双特异性抗体 |
一线标准 (联合化疗)：PFS 11.4个月 vs 6.7个月 (HR 0.40)。 |
| 舒沃替尼 (Sunvozertinib) |
口服 TKI (中国原研) |
同类最佳 (Best-in-class) 潜力。二线 ORR 高达 60.8% (WU-KONG6)，远超其他药物。对脑转移有效。 |
| 伏美替尼 (240mg 高剂量) |
三代 TKI |
FAVOUR 研究显示加量至 240mg (3倍剂量) 后，初治 ORR 可达 78.6%。 |
| 齐帕替尼 (Zipalertinib) |
新型 TKI |
研发代号 CLN-081。主要优势在于特定的安全性特征，目前处于临床后期。 |
诊断陷阱：PCR 漏检
EGFR 20ins 包含 100 多种不同的亚型（如 V769_D770insASV, D770_N771insSVD 等）。
- ARMS-PCR 的局限：
传统的 PCR 试剂盒通常只覆盖最常见的 4-5 种插入类型。据统计，PCR 方法可能漏检 50% 以上的 20ins 患者，导致其被误诊为“野生型”而错失靶向治疗机会。 - 指南建议：
NCCN 和 CSCO 均强烈推荐使用 NGS (二代测序) 进行检测，因为 NGS 可以覆盖整个外显子序列，发现所有类型的插入突变。
学术参考文献与权威点评
[1] Zhou C, Tang KJ, Cho BC, et al. (2023). Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. New England Journal of Medicine. 2023;389(22):2039-2051.
[PAPILLON 研究]：确立了“埃万妥单抗+化疗”为全球一线标准治疗的里程碑研究。相比单纯化疗，联合方案显著延长了 PFS 并显示出 OS 获益趋势。
[2] Wang M, Yang JC, Mitchell PL, et al. (2023). Sunvozertinib for patients in China with platinum-pretreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and EGFR exon 20 insertion mutation (WU-KONG6). The Lancet Respiratory Medicine. 2023.
[WU-KONG6 研究]：中国原研药舒沃替尼的关键二期研究。在经治患者中取得了 60.8% 的 ORR，是目前所有 EGFR 20ins 靶向药中单药有效率最高的数据。
[3] Jänne PA, Wang BC, et al. (2021). Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion-positive metastatic NSCLC. JAMA Oncology. 2021.
[历史参考]：虽然莫博赛替尼因三期临床失败已于 2023 年退市，但该研究首次证明了口服 TKI 治疗 20ins 的可行性，为后来者奠定了基础。