FLT3
FLT3（Fms-like Tyrosine Kinase 3），CD135，是造血干/祖细胞生存与增殖的关键调节因子，也是急性髓系白血病 (AML) 中最常见的突变驱动基因（约 30%）。FLT3 突变主要分为预后极差的FLT3-ITD（内部串联重复）和点突变FLT3-TKD（主要为 D835）。这两类突变均导致激酶结构域解除自抑制，发生不依赖配体的组成性激活，从而强力驱动下游 STAT5、RAS-MAPK 及 PI3K-AKT 通路。临床治疗已从非特异性 TKI 迈向高选择性靶向药，但继发性耐药突变（如“看门人”突变 F691L）仍是治疗失败的主要原因。
上下游信号：致癌网络的核心
FLT3 的信号传导具有高度的背景依赖性，ITD 突变改变了信号的“质量”，不仅仅是强度。
- 上游 (Upstream)：
野生型 FLT3 严格依赖配体 FLT3L 的结合来实现二聚化和磷酸化。然而，FLT3-ITD 和 FLT3-TKD 突变蛋白可以发生自发的、不依赖配体的同源二聚化和自磷酸化。 - 下游 (Downstream) - 差异化激活：
1. STAT5： 这是 FLT3-ITD 最显著的特征。野生型 FLT3 几乎不激活 STAT5，但 FLT3-ITD 强烈激活 STAT5，直接上调 BCL-xL、PIM1 等抗凋亡基因，导致白血病细胞的存活优势。
2. RAS-MAPK & PI3K-AKT： FLT3-ITD 和 TKD 突变均可激活这两条经典增殖通路，抑制 FoxO3a 等抑癌因子。
药物比较：I 型 vs II 型抑制剂
机制决定疗效与耐药谱
选择 FLT3 抑制剂时，必须明确其结合模式，这直接决定了药物对 TKD 突变是否有效以及耐药后的挽救策略。
| 特性 | I 型抑制剂 (Type I) | II 型抑制剂 (Type II) |
|---|---|---|
| 结合构象 | 活性构象 (DFG-in) | 非活性构象 (DFG-out) |
| 代表药物 | 吉瑞替尼 (Gilteritinib) 米多斯莫 (Midostaurin) Crenolanib |
奎扎替尼 (Quizartinib) 索拉非尼 (Sorafenib) |
| 突变覆盖 | ITD + TKD (D835) 覆盖面广，但对 F691L 较弱 |
仅 ITD 对 TKD (D835) 无效 |
| 主要耐药机制 | 看门人突变 F691L RAS/MAPK 旁路激活 |
激酶域突变 D835 (用药后极易继发) |
耐药困境与解决方案
FLT3 抑制剂虽然能诱导快速缓解，但单药治疗的复发率极高。
- 继发突变 (Secondary Mutations)：
• D835 突变： 如果使用 II 型抑制剂（奎扎替尼）后出现，可换用 I 型抑制剂（如吉瑞替尼）。
• F691L 突变： 被称为“泛耐药”突变，对吉瑞替尼和奎扎替尼均不敏感。Crenolanib 是目前临床试验中对 F691L 有效的下一代 I 型抑制剂。 - 旁路激活 (Bypass Pathways)：
肿瘤细胞可能绕过 FLT3，通过上调 BCL-2、RAS 或 AXL 来存活。
解决方案： 联合用药是关键。吉瑞替尼 + 维奈克拉 (Venetoclax, BCL-2i) 组合在复发难治患者中显示出极高的协同致死效应。此外，联合去甲基化药物（HMA）或化疗也是标准策略。 - 终极手段：
异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 仍然是 FLT3 突变 AML 唯一可能的治愈手段。TKI 药物常作为移植前的“桥接”治疗或移植后的维持治疗以降低复发。
学术参考文献与权威点评
[1] Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. (2019). Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. New England Journal of Medicine. 2019;381(18):1728-1740.
[学术点评]：ADMIRAL 研究。确立了吉瑞替尼作为复发/难治性 FLT3 突变 AML 的新标准治疗，证明单药治疗优于挽救性化疗，且对 ITD 和 TKD 突变均有效。
[2] Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. (2023). Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2023;401(10388):1571-1583.
[学术点评]：QuANTUM-First 研究。证实了第二代 II 型抑制剂奎扎替尼在一线治疗中的生存获益。但也提示了其局限性：由于不覆盖 TKD 突变，复发时常伴随 D835 突变的出现。
[3] Smith CC, Levis MJ, Perl AE, et al. (2018). Molecular Profile of FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia Patients with Relapse after Targeted Therapy. Blood. 2018;132(Supplement 1):147.
[学术点评]：耐药机制。深入分析了 I 型和 II 型抑制剂治疗后的复发模式，明确指出了 F691L 是 I 型抑制剂的软肋，而 D835 是 II 型抑制剂的软肋，为临床换药提供了分子依据。