米多斯莫
米多斯莫（Midostaurin），研发代号 PKC412，商品名 Rydapt，是一种口服、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂。作为第一代 I型FLT3抑制剂，它不仅能抑制 FLT3（包括 ITD 和 TKD 突变），还能抑制 KIT、PDGFR、VEGFR2 以及 PKC 家族激酶。2017年，基于里程碑式的 RATIFY 研究结果，FDA 批准米多斯莫联合“7+3”标准诱导化疗，用于治疗新诊断的 FLT3 突变阳性急性髓系白血病 (AML)，使其成为全球首个获批的 FLT3 靶向药物。此外，它也被批准用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增多症 (ASM)，主要针对 KIT D816V 突变。
分子机制：广谱打击的 I 型抑制剂
米多斯莫是天然产物星形孢菌素 (Staurosporine) 的半合成衍生物，其化学结构决定了其“广谱”的特性。
- I 型结合模式 (Type I Binding)：
米多斯莫结合激酶的活性构象 (DFG-in)。这意味着它不受激酶活化环（Activation Loop）构象的影响。因此，它不仅能抑制 FLT3-ITD，对导致活化环构象改变的 FLT3-TKD（如 D835 突变）也同样有效。这一点优于只能抑制 ITD 的 II 型抑制剂（如索拉非尼、奎扎替尼）。 - 多靶点效应 (Multi-Targeting)：
除了 FLT3，米多斯莫还能强效抑制 KIT（特别是肥大细胞增多症中的 D816V 突变，该突变对伊马替尼耐药）、PDGFRα/β、VEGFR2 以及蛋白激酶 C (PKC) 家族。这种多靶点活性虽然增加了副作用风险，但也赋予了其治疗 KIT 突变疾病的能力。 - 代谢转化：
米多斯莫在体内通过 CYP3A4 代谢产生两个主要的活性代谢产物：CGP62221 和 CGP52421。这两个代谢物同样具有 FLT3 抑制活性，且半衰期极长（CGP52421 半衰期长达 36 小时以上），维持了药物的持久疗效。
米多斯莫抑制 FLT3 和 KIT 信号通路机制
临床里程碑：RATIFY 研究
打破 AML 治疗 40 年的沉寂
在米多斯莫获批之前，AML 的标准治疗（“7+3”方案）已维持了 40 年未变。RATIFY (CALGB 10603) III 期临床试验改变了这一历史。
研究设计：
纳入 717 名新诊断的 FLT3 突变（ITD 或 TKD）AML 患者，随机分配接受“7+3”化疗联合米多斯莫或安慰剂。
关键数据：
• 总生存期 (OS)： 米多斯莫组的中位 OS 为 74.7 个月，显著优于安慰剂组的 25.6 个月 (HR = 0.78, p=0.009)。
• 移植获益： 无论患者是否接受异基因造血干细胞移植，米多斯莫组均显示出生存获益。
• 意义： 确立了“7+3” + 米多斯莫作为 FLT3 突变 AML 的一线标准治疗方案。
| 适应症 | 靶点/突变 | 临床定位与方案 |
|---|---|---|
| 急性髓系白血病 (AML) | FLT3-ITD 或 FLT3-TKD | 一线治疗。必须与标准化疗（阿糖胞苷+柔红霉素）联用。单药活性较弱，不推荐单药用于复发难治患者（吉瑞替尼更优）。 |
| 系统性肥大细胞增多症 (SM) | KIT D816V | 获批用于侵袭性 SM、伴有血液肿瘤的 SM (SM-AHN) 和肥大细胞白血病 (MCL)。这是首个针对该罕见病的靶向疗法。 |
局限性与副作用管理
虽然是开创性药物，但米多斯莫作为第一代药物存在明显的局限。
- 效力不足 (Potency)：
相比于第二代药物（如吉瑞替尼、奎扎替尼），米多斯莫对 FLT3 的抑制效力较弱，且蛋白结合率高（>99%），导致游离药物浓度较低。因此它很难作为单药诱导深度缓解，必须依赖化疗。 - 副作用 (Toxicity)：
由于是多靶点抑制剂，脱靶毒性较多。最常见的是严重的胃肠道反应（恶心、呕吐，需预防性止吐）和皮疹。此外，它可能引起QT间期延长及间质性肺病，需密切监测。
学术参考文献与权威点评
[1] Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. (2017). Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. New England Journal of Medicine. 2017;377(5):454-464.
[学术点评]：RATIFY 研究。这是 FLT3 抑制剂领域的“登月时刻”。该研究首次证明在化疗基础上加用靶向药物能显著延长 FLT3 突变 AML 患者的生存期，直接促成了 FDA 的批准。
[2] Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. (2016). Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. New England Journal of Medicine. 2016;374(26):2530-2541.
[学术点评]：罕见病突破。证明了米多斯莫对 KIT D816V 突变驱动的晚期系统性肥大细胞增多症具有显著疗效（ORR 60%），填补了该领域的治疗空白。
[3] Weisberg E, Boulton C, Kelly LM, et al. (2002). Inhibition of mutant FLT3 receptors in leukemia cells by the small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412. Cancer Cell. 2002;1(5):433-443.
[学术点评]：早期机制。经典的临床前研究，首次展示了 PKC412 (米多斯莫) 对 FLT3-ITD 的强效抑制作用及其诱导细胞凋亡的机制，为后续临床开发奠定了理论基础。