Zolbetuximab
佐妥珠单抗（Zolbetuximab，商品名：Vyloy）是由 安斯泰来（Astellas）研发的一种首创（First-in-class）重组人鼠嵌合 IgG1 型单克隆抗体。该药专门靶向在 胃癌、胃食管结合部癌 及 胰腺癌 细胞表面高度表达的紧密连接蛋白 Claudin 18.2（CLDN18.2）。佐妥珠单抗通过特异性结合肿瘤细胞表面的靶点，诱导强力的 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和 补体依赖性细胞毒性（CDC）效应。临床研究确证，佐妥珠单抗联合化疗可显著改善 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性晚期胃癌患者的生存获益，开启了消化道肿瘤精准免疫治疗的新纪元。
分子机制：多重免疫介导的肿瘤清除
佐妥珠单抗通过精准锁定肿瘤细胞上的 Claudin 18.2 蛋白，激活宿主免疫系统发挥抗肿瘤作用：
- ADCC 效应： 抗体的 Fc 段结合自然杀伤细胞（NK 细胞）表面的 FcγRIIIa 受体，触发 NK 细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接介导肿瘤细胞裂解。
- CDC 效应： 佐妥珠单抗结合靶点后，激活补体经典途径，在癌细胞膜表面形成膜攻击复合物（MAC），导致细胞渗透性溶解。
- 靶点特异性： CLDN18.2 正常情况下受限于胃粘膜紧密连接处，由于恶性转化导致的极性丧失，该蛋白在癌细胞表面广泛暴露，使佐妥珠单抗具有良好的 治疗窗口。
临床图谱：SPOTLIGHT 与 GLOW 关键研究矩阵
| 试验名称 | 联合化疗方案 | 核心获益数据 (mOS) |
|---|---|---|
| SPOTLIGHT 研究 | 佐妥珠单抗 + mFOLFOX6 | 18.2 个月 (vs 15.5 个月) |
| GLOW 研究 | 佐妥珠单抗 + CAPOX | 14.4 个月 (vs 12.2 个月) |
| 适应症地位 | 一线治疗 CLDN18.2 阳性胃癌 | 显著降低疾病进展或死亡风险。 |
治疗策略：生物标志物筛选与副作用管理
- 患者准入标准： 治疗前需通过 免疫组化（IHC）检测确认肿瘤组织 CLDN18.2 表达情况。临床标准通常定义为 ≥75% 的肿瘤细胞展现出中至强程度（2+/3+）的膜染色。
- 胃肠道反应监控： 恶心和呕吐是佐妥珠单抗最突出的不良反应。建议在输注期间及输注后采取积极的预防性止吐措施，如使用 5-HT3 受体拮抗剂 或 地塞米松。
- 输注管理： 首次输注应遵循缓慢滴注原则，并根据患者的耐受性（是否有恶心、呕吐症状）逐步调整流速。
- 联合用药优化： 推荐与铂类及氟尿嘧啶类药物（如 奥沙利铂、卡培他滨）联合使用，不建议在 HER2 阳性 患者中作为常规首选。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Shitara K, et al. (2023). Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet. 2023;401:1655-1668.
[学术点评]：该项里程碑式的研究奠定了佐妥珠单抗作为 CLDN18.2 阳性晚期胃癌一线治疗的标准地位。
[2] Shah MA, et al. (2023). Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: the phase 3 GLOW study. Nature Medicine. 2023;29:2133-2141.
[学术点评]：GLOW 研究与 SPOTLIGHT 研究相互补充，进一步验证了佐妥珠单抗在亚洲及全球胃癌人群中的普适获益。