佐妥珠单抗
佐妥珠单抗（Zolbetuximab，商品名：Vyloy）是由 安斯泰来（Astellas）研发的一种首创（First-in-class）重组人鼠嵌合 IgG1 型单克隆抗体。该药专门靶向在 胃癌 及 胰腺癌 细胞表面高度表达的紧密连接蛋白 Claudin 18.2（CLDN18.2）。佐妥珠单抗通过与肿瘤细胞表面的 CLDN18.2 特异性结合，诱导 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和 补体依赖性细胞毒性（CDC）效应。临床证据表明，佐妥珠单抗联合化疗可显著延长 CLDN18.2 阳性晚期胃癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），标志着消化道肿瘤进入了基于分子靶标的精准免疫治疗新阶段。
分子机制：免疫介导的肿瘤细胞清除
佐妥珠单抗主要通过特异性识别并结合肿瘤细胞表面的 CLDN18.2 蛋白，激活宿主免疫系统发挥作用。
- ADCC 效应： 抗体的 Fc 段结合自然杀伤细胞（NK 细胞）表面的 FcγRIIIa 受体，触发 NK 细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接杀伤肿瘤细胞。
- CDC 效应： 佐妥珠单抗结合靶点后，激活经典补体途径，在细胞膜形成膜攻击复合物（MAC），导致细胞渗透性溶解。
- 重塑微环境： 通过免疫介导的细胞毒性，促进肿瘤抗原释放，可能进一步激活获得性免疫应答。
- 靶向精准性： CLDN18.2 正常情况下仅在胃粘膜分化的上皮细胞中表达，而在胃癌等恶性组织中高度暴露，提供了良好的治疗窗口。
临床图谱：SPOTLIGHT 与 GLOW 核心试验
| 临床试验 | 联合方案 | 核心获益数据 (mPFS/mOS) |
|---|---|---|
| SPOTLIGHT 研究 | 佐妥珠单抗 + mFOLFOX6 | PFS: 10.6 vs 8.7月; OS: 18.2 vs 15.5月 |
| GLOW 研究 | 佐妥珠单抗 + CAPOX | PFS: 8.2 vs 6.8月; OS: 14.4 vs 12.2月 |
| FAST 研究 (Phase II) | 佐妥珠单抗 + EOX | 初步证实了在高表达人群中的生存获益。 |
治疗策略：生物标志物筛选与不良反应管理
- CLDN18.2 筛查： 治疗前必须通过 免疫组化（IHC）检测。获批适应症通常要求至少 75% 的肿瘤细胞展现出中至强程度（2+/3+）的膜染色。
- 胃肠道毒性管理： 恶心和呕吐是佐妥珠单抗最常见的不良反应。建议在输注期间及之后实施积极的止吐预防方案（如 NK1 受体拮抗剂、5-HT3 受体拮抗剂）。
- 输注速率优化： 首次给药通常需缓慢进行，并根据患者耐受性分阶段调整流速，以降低恶心发生率。
- 一线联合应用： 目前共识将其作为 HER2 阴性、CLDN18.2 阳性晚期胃癌患者的一线标准联合化疗方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Shitara K, et al. (2023). Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.
[学术点评]：基石研究。SPOTLIGHT 研究奠定了佐妥珠单抗在全球范围内的监管获批基础，验证了 CLDN18.2 靶点的临床可行性。
[2] Shah MA, et al. (2023). Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: the phase 3 GLOW study. Nature Medicine. 2023;29(8):2133-2141.
[学术点评]：该项研究在亚洲及全球人群中进一步证实了联合口服化疗（CAPOX）的有效性，扩展了临床给药的灵活性。