Pelitinib
Pelitinib（研发代号：EKB-569）是一种口服的、强效且不可逆的 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该分子由 Wyeth（现 辉瑞 / Pfizer）研发，属于 4-苯胺基喹啉 类衍生物。Pelitinib 通过与 EGFR 激酶域 ATP 结合位点的特定半胱氨酸残基发生 共价结合，产生持久的抑制作用。其靶向谱系涵盖了 ErbB 家族成员，包括 EGFR (ErbB1)、HER2 (ErbB2) 和 HER4 (ErbB4)。虽然其在 非小细胞肺癌（NSCLC）和 结直肠癌 的早期临床研究中展现了抗肿瘤活性，但因毒副反应及后续二代抑制剂（如 阿法替尼）的崛起，其临床应用定位多转向转化医学研究及耐药机制探索。
分子机制：不可逆共价修饰
Pelitinib 的药理学突破在于其从“竞争性抑制”向“永久性失活”的转变：
- 共价加合物形成： Pelitinib 分子中含有高度活性的 迈克尔加成受体（Michael Acceptor）。它能与 EGFR 激酶域 ATP 结合位点边缘的 Cys797（半胱氨酸 797）残基形成共价键，导致受体不可逆失活。
- 信号级联截断： 通过抑制 ErbB 家族的磷酸化，Pelitinib 下调了下游的 Ras/MAPK、PI3K/Akt 以及 STAT 通路。这不仅诱导细胞周期的停滞，更显著增强了肿瘤细胞的 凋亡。
- 泛-ErbB 活性： 与第一代抑制剂（如 吉非替尼）不同，Pelitinib 对 HER2 亦具有高度抑制能力，这使其在处理 HER2 驱动或共表达的肿瘤时具有理论优势。
临床矩阵：Pelitinib 关键研究产出概览
| 临床领域 | 研究背景 | 客观缓解/控制率 | 主要安全性挑战 |
|---|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 | 既往接受过化疗的晚期 NSCLC。 | 展现部分缓解 (PR) 及稳定。 | 严重的 腹泻、皮疹。 |
| 结直肠癌 | 联合化疗方案的早期探索。 | 疗效受限于 KRAS 突变 状态。 | 胃肠道毒性明显。 |
| 耐药逆转研究 | 针对吉非替尼/厄洛替尼耐药者。 | 对 T790M 抑制效力不足。 | 剂量受限毒性 (DLT)。 |
治疗策略与发展局限性
- 毒性管理： Pelitinib 在临床试验中表现出较高的胃肠道毒性，特别是 3/4 级 腹泻，这主要是由于该药物对 野生型 EGFR（主要表达于粘膜组织）具有较强的共价抑制。
- 耐药突变的门槛： 尽管它是不可逆抑制剂，但 Pelitinib 在面对 EGFR T790M 突变（看门人突变）时，亲和力依然受阻，无法达到 奥希替尼 等三代药物的精准度。
- 转化研究价值： 作为早期不可逆 TKI 的代表，Pelitinib 的研发经验直接推动了后续 阿法替尼（Afatinib）及 内拉替尼（Neratinib）的设计优化，重点改善了药代动力学及毒性耐受性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wissner A, et al. (2003). Synthesis and structure-activity relationships of 6,7-disubstituted 4-anilinoquinoline-3-carbonitriles as irreversible inhibitors of EGFR. Journal of Medicinal Chemistry. 2003;46(1):49-63.
[核心点评]：该文献奠定了 Pelitinib 化学合成及构效关系（SAR）的研究基础。
[2] Yoshimura N, et al. (2006). EKB-569, a new irreversible inhibitor of EGFR, in patients with advanced NSCLC. The British Journal of Cancer. 2006;94:1104-1108.
[学术价值]：[Academic Review] 该综述评价了 Pelitinib 在临床早期试验中的疗效与瓶颈，为后续不可逆 TKI 的开发提供了关键教训。