S6K

S6K（Ribosomal protein S6 kinase），主要指其最具代表性的亚型 S6K1（或 p70S6K），是 AGC 激酶家族 的成员，也是 mTORC1 信号通路 下游最重要的效应效应器。它通过磷酸化 40S 核糖体蛋白 S6，直接调控细胞内蛋白质的合成、细胞大小及代谢稳态。S6K 的异常激活在 乳腺癌、前列腺癌 以及 2 型糖尿病 的发生发展中扮演关键角色。由于其位于信号网络的十字路口，S6K 不仅驱动增殖，还通过抑制 IRS-1 产生强烈的负反馈，从而参与调节 胰岛素敏感性。

S6K1 / p70S6K

mTORC1 Downstream Effector · 点击展开

RPS6KB1 Kinase Domain

核心编码基因: RPS6KB1

Entrez ID	6198 (S6K1)
HGNC ID	10436
UniProt ID	P23443
蛋白分子量	70 - 85 kDa
关键激活位点	Thr389 (mTORC1)
染色体定位	17q23.1

分子机制：翻译控制与负反馈调节

S6K1 的激活是一个多步骤的磷酸化过程，其在生长控制中的作用主要通过以下路径实现：

• 阶梯激活模式：首先由 mTORC1 磷酸化 S6K1 的 Thr389 位点（位于疏水基序），随后由上游主激酶 PDK1 磷酸化其 Thr229 位点（位于激活环），使酶完全活化。
• 底物调控逻辑：活化的 S6K1 磷酸化核糖体蛋白 S6 和翻译起始因子 eIF4B，同时通过降解 eEF2K 促进多肽链的延伸。这显著增加了 5'TOP mRNAs（编码核糖体蛋白及翻译机器的 mRNA）的翻译效率。
• 胰岛素抵抗的桥梁：在营养过剩状态下，过度激活的 S6K1 会磷酸化 IRS-1 的多个丝氨酸残基，阻断 胰岛素受体 信号向下游 PI3K 的传递。这是导致慢性炎症和肥胖相关 胰岛素抵抗 的核心机制之一。

临床矩阵：S6K 在恶性肿瘤中的失调特征

临床瘤种	分子变异形式	驱动逻辑 (Driving Force)	临床预后提示
乳腺癌	17q23 扩增或高表达	增强 雌激素受体 通路的非配体依赖激活。	预测对抗激素治疗的耐药性。
卵巢癌	p70S6K 磷酸化水平升高	驱动细胞的 上皮-间质转化（EMT）。	与疾病分级及腹水生成正相关。
结直肠癌	PIK3CA 突变导致的下游亢进	维持肿瘤细胞在高应激下的存活。	潜在的 mTOR 抑制剂 获益标志物。

治疗策略：针对 S6K 轴线的药物干预

• 间接抑制路径：目前临床上通过 雷帕霉素类似物（如 依维莫司）抑制上游的 mTORC1，从而有效下调 S6K 的活性。然而，这常会诱发 AKT 的代偿性反弹，原因正是去除了 S6K 对 IRS-1 的负反馈。
• 选择性 S6K 抑制剂：为了解决反馈激活问题，高选择性的 S6K 抑制剂（如 PF-4708671）正在进行临床前探索。这类药物有望在抑制蛋白合成的同时，避免引起上游 AKT 通路的反馈性激活。
• 联合用药探索：针对 HER2+ 乳腺癌 或 PIK3CA 突变 肿瘤，S6K 抑制剂联合 PI3K 抑制剂 被认为是解决单药耐药、深度阻断生存信号的高效方案。

关键相关概念

mTORC1：S6K 的主要上游指挥官，整合营养与氧气信号以调控翻译。

4E-BP1：与 S6K 并列的另一条翻译调控轴线，共同决定细胞的生长速率。

IRS-1：S6K 负反馈打击的靶标，其失活是胰岛素抵抗的分子根源。

PDK1：负责磷酸化 S6K1 激活环的关键上游激酶，是该通路的“副驾驶”。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Magnuson B, et al. (2012). Regulation and function of ribosomal protein S6 kinase (S6K) within mTOR signalling networks. Biochemical Journal.
[学术点评]：该研究详尽界定了 S6K 在不同翻译阶段的分子底物，是理解其生化功能的基础文献。

[2] Saxton RA, Sabatini DM. (2017). mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述系统梳理了以 S6K 为核心效应器的信号轴在人类复杂疾病中的失调逻辑。

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