PD173074
PD173074** 是一种具有高度选择性且强效的口服 **FGFR 抑制剂**（主要针对 **FGFR1**，$IC_{50}$ = 25 nM）。它通过与 FGFR 激酶结构域的 **ATP 结合口袋** 竞争性结合，有效阻断受体自磷酸化及下游信号通路（如 **MAPK** 和 **PI3K/AKT**）。作为早期的 **吡啶并嘧啶**（Pyrido[2,3-d]pyrimidine）类化合物，**PD173074** 在基础科学研究中被广泛用作工具药，用于探索 **成纤维细胞生长因子** 信号在肿瘤血管生成、细胞增殖及 胚胎干细胞 自我更新中的作用，为后续临床级 FGFR 抑制剂的研发奠定了药理学基础。
药理机制：精准切断 FGF 信号轴
PD173074** 的生物学活性基于其对 **受体酪氨酸激酶**（RTK）的高度特异性占位：
- ATP 竞争模式： 该分子结构模拟了 ATP 的腺嘌呤部分，通过氢键紧密结合在 FGFR1 激酶域的铰链区。这种结合阻止了受体对胞内底物的磷酸化，从而抑制信号传导。
- 极高的亚型选择性： 相比于同家族的 **VEGFR2** 或 **PDGFR**，PD173074 对 FGFR 具有数百倍至数千倍的选择性优势。这一特性使其成为实验室研究中区分 FGFR 与其他血管生成因子的“金标准”。
- 生物学效应： 抑制 **PD173074** 能够诱导 **小细胞肺癌**（SCLC）细胞系发生凋亡，并显著抑制由 **FGF2** 诱导的新生血管生成。
科研应用矩阵：PD173074 在不同研究领域的表现
| 研究领域 | 作用目的 | 核心发现 (Key Finding) | 参考文献价值 |
|---|---|---|---|
| 小细胞肺癌 (SCLC) | 抑制增殖与存活。 | 阻断 FGF2 介导的化疗抗性。 | 验证 FGFR1 为 SCLC 治疗靶点。 |
| 干细胞生物学 | 调控分化状态。 | 维持胚胎干细胞的 **基态**（Ground State）。 | 揭示 FGF 信号在早期发育中的作用。 |
| 血管生成 | 抑制内皮细胞迁移。 | 有效抑制 FGF 诱导的角膜血管增生。 | 区分 VEGF 与 FGF 的血管生成贡献。 |
科研策略：为何 PD173074 是不可或缺的工具
- 验证靶点依赖性： 在发现肿瘤细胞携带 **FGFR1 扩增** 时，研究者常首先使用 PD173074 观察生长抑制情况，以初步判定肿瘤是否为“FGFR 驱动型”。
- 临床药物的“基准”： 在开发如 **厄达替尼**（Erdafitinib）等二代抑制剂时，PD173074 常被作为活性对照药物，用于评估新型化合物的选择性边界。
- 使用局限性： 尽管其活性极高，但由于药代动力学性质（如溶解性与稳定性）限制，PD173074 主要局限于 **体外细胞实验**（In vitro）和短期动物模型，未进入大规模人体临床试验。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mohammadi M, et al. (1998). Structures of the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor in complex with inhibitors. Science. 276(5314):955-60.
[学术点评]：该项具有里程碑意义的研究解析了 PD173074 与 FGFR 结合的晶体结构，确立了其作为高选择性抑制剂的基础。
[2] Pardo OE, et al. (2009). The fibroblast growth factor receptor inhibitor PD173074 is a potent antagonist of small cell lung cancer growth in vitro and in vivo. Cancer Research.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献，详细论证了该化合物在小细胞肺癌精准治疗研究中的潜力。