ERBB 受体家族

ERBB 受体家族（ERBB Receptor Family）是一组进化上高度保守的 受体酪氨酸激酶（RTK），包括 EGFR（ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和 HER4（ERBB4）。该家族成员通过与其配体（如 EGF、调蛋白）结合并形成 同源或异源二聚体，激活胞内复杂的信号网络（如 MAPK、PI3K/AKT），从而调节细胞的增殖、分化、迁移和存活。ERBB 家族 的异常激活（包括基因扩增、突变及配体过表达）是驱动 非小细胞肺癌、乳腺癌 和 结直肠癌 等多种恶性肿瘤的关键机制，也是当前肿瘤靶向治疗中最成熟的靶点群。

ERBB 受体家族

HER Family · 点击展开

RTK Class I Family

成员数量	4 (ERBB1-4)
激酶类型	酪氨酸激酶
关键配体	EGF, TGF-α, NRG
无激酶活性成员	HER3
无配体成员	HER2
下游通路	MAPK, PI3K, JAK

分子机制：二聚化介导的跨膜信号转导

ERBB 家族 的信号转导遵循一个精密的“配体-受体-效应”模型，其核心在于受体间的相互协作：

• 受体二聚化逻辑： 除 HER2 外，其他成员在未结合配体时处于闭合状态。配体结合诱导受体构象改变并暴露 二聚化臂。HER2 由于其胞外结构域始终处于类似“激活”的开放构象，是该家族中最重要的 异源二聚化 伙伴。
• HER3 的特殊角色： HER3 缺乏内源性激酶活性（Kinase-dead），但它拥有多个 PI3K 结合位点。当其与 HER2 形成异源二聚体时，能产生最强效的 PI3K/AKT 促存活信号。
• 反式自动磷酸化： 二聚化后，两个受体的激酶域相互靠近并发生 磷酸化，为下游含有 SH2 或 PTB 结构域的接头蛋白提供停靠位点。

临床图谱：ERBB 家族成员特征对比

成员 (Alias)	典型变异类型	主导瘤种	代表性靶向药
EGFR (HER1)	19-del, L858R 点突变	肺腺癌, 胶质瘤	奥希替尼, 西妥昔单抗
HER2 (ERBB2)	基因扩增, 蛋白过表达	乳腺癌, 胃癌	曲妥珠单抗, DS-8201
HER3 (ERBB3)	作为代偿通路过表达	多种 耐药性肿瘤	Patritumab Deruxtecan
HER4 (ERBB4)	少见突变	黑色素瘤 等	泛 HER 抑制剂

治疗策略：全家族靶向与耐药管理

• 垂直抑制策略： 针对特定成员进行高选择性抑制（如 奥希替尼 针对 EGFR 突变）。
• 泛 HER 抑制： 使用不可逆小分子 TKI（如 阿法替尼、吡罗替尼）同时阻断家族多个成员，以防止通过异源二聚化产生的信号逃逸。
• 克服跨家族耐药： 当 EGFR 抑制剂产生耐药时，往往伴随 HER2 或 HER3 的代偿性上调，此时需采用 联合靶向 方案。
• ADC 的精准打击： 新型 ADC 药物（如针对 HER3 的 U3-1402）利用受体介导的 内吞作用 递送载荷，突破了单纯激酶抑制的限制。

关键相关概念

异源二聚化：不同家族成员配对，能产生比同源二聚化更样化且持久的信号。

孤儿受体：特指 HER2，因目前未发现结合它的天然配体而得名。

调蛋白 (Neuregulin)：结合 HER3 和 HER4 的关键配体，诱导其发生二聚化。

       学术参考文献

[1] Hynes NE, Lane HA. (2005). ERBB receptors and cancer: the complexity of therapeutic targeting. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 系统论述了家族成员间协同作用对癌症进展及治疗耐药的影响。

[2] Yarden Y, Pines G. (2012). The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：详述了 ERBB 家族作为信号网络的系统生物学特征。

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