Pertuzumab
帕妥珠单抗（Pertuzumab，商品名 帕捷特，研发代码 2C4）是一种重组 人源化 单克隆抗体，专门针对 人表皮生长因子受体 2（HER2）蛋白。与传统的曲妥珠单抗结合位点不同，帕妥珠单抗 特异性结合于 HER2 胞外域的 II 区（Domain II），从而阻断 HER2 与其他 HER 家族受体（特别是 HER3）的 二聚化。这一机制能有效切断下游 PI3K/AKT 信号通路。临床上，帕妥珠单抗 与曲妥珠单抗及化疗联合，已成为 HER2 阳性 早期及转移性 乳腺癌 的一线标准治疗方案。
分子机制：空间阻断与协同增强
帕妥珠单抗 的抗肿瘤作用建立在精确的结构生物学基础之上：
- 阻断二聚化臂： HER2 蛋白的胞外 II 区 是发生 异源二聚化 的关键接触面。帕妥珠单抗 结合在此区域，形成物理屏障，防止 HER2 与 HER1、HER3 或 HER4 配对。
- 抑制 HER2/HER3 轴： HER2/HER3 二聚体被认为是 HER 家族中 信号转导 效率最高、最具致癌性的组合。通过特异性抑制该复合体，帕妥珠单抗 能够显著下调维持细胞存活的 PI3K/AKT 通路。
- ADCC 效应： 作为一种 IgG1 类抗体，它能通过 Fc 段 招募 NK 细胞，引发 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），直接杀伤肿瘤。
- 双靶协同： 曲妥珠单抗 结合 IV 区，主要抑制配体非依赖性激活；帕妥珠单抗 结合 II 区。两者联用实现了对 HER2 信号的“完全封锁”。
临床矩阵：帕妥珠单抗里程碑研究
| 临床试验 | 治疗阶段 (Setting) | 核心疗效数据 (Key Outcomes) | 影响/地位 |
|---|---|---|---|
| CLEOPATRA | 一线晚期/转移性 | 中位 OS 延长至 56.5 个月（对照组 40.8）。 | 确立“妥妥双靶”一线金标准。 |
| NeoSphere | 新辅助治疗 | pCR（病理完全缓解）率提升至 45.8%。 | 开启术前双靶时代。 |
| APHINITY | 辅助治疗 (术后) | 显著提高淋巴结阳性患者的 IDFS。 | 强化高危患者的术后保护。 |
治疗策略：全流程剂量与安全性管控
- 标准给药方案： 初始负荷剂量 840mg，后续每三周 420mg 维持剂量。目前已有 Phesgo（帕妥+曲妥固定剂量组合皮下注射制剂）上市以提高便利性。
- 心脏毒性监测： 尽管 帕妥珠单抗 并不显著增加 左心室射血分数（LVEF）下降的风险，但在与曲妥珠单抗联用时，仍需每 3 个月进行 超声心动图 监测。
- 消化道反应管理： 联合用药期间 腹泻 的发生率较高，需及时应用 洛哌丁胺 等对症治疗。
- 脑转移考量： 对于 HER2 阳性 脑转移，目前研究正探索帕妥珠单抗联合 小分子 TKI（如 图卡替尼）的获益。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Baselga J, et al. (2012). Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：CLEOPATRA 试验是帕妥珠单抗的成名作，彻底改变了 HER2 阳性晚期乳腺癌的一线治疗范式。
[2] von Minckwitz G, et al. (2017). Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. NEJM.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献。APHINITY 研究定义了双靶治疗在辅助阶段精准获益的获益人群（如淋巴结阳性）。