M1231

M1231 是一种处于临床开发阶段的“首创”（First-in-class）双特异性抗体偶联药物（Bispecific ADC），由 默克（Merck KGaA）开发。该分子旨在同时靶向 MUC1（粘蛋白1）和 EGFR（表皮生长因子受体）。通过双靶点结合，M1231 能够更精准地识别并杀伤共同表达这两个抗原的肿瘤细胞，从而提高治疗选择性并减少对正常组织的毒性。目前，M1231 主要在 非小细胞肺癌（NSCLC）和 食管鳞状细胞癌（ESCC）等晚期实体瘤中进行探索。

M1231

Drug: MUC1/EGFR Bispecific ADC · 点击展开详情

M1231 分子结构示意图

双特异性抗体偶联药物

靶点 1 (HGNC)	MUC1 (7408)
靶点 2 (HGNC)	EGFR (3236)
靶点 Entrez	4582 / 1956
载荷 (Payload)	Topoisomerase I Inhibitor
平均分子量	约 $155 \text{ kDa}$
开发厂商	默克 (Merck KGaA)

分子机制：双靶点协同与载荷精准递送

M1231 采用了独特的双特异性平台设计，其抗体部分能够同时结合癌细胞表面的 MUC1 串联重复序列和 EGFR。

• 双重结合动力学：M1231 利用“双靶点共表达”提高选择性。在同时表达 MUC1 和 EGFR 的肿瘤细胞中，药物的亲和力显著增强（Avidity Effect），而在仅表达单一靶点的正常细胞中结合较弱。
• 受体介导内吞：结合后，复合物被内吞进入溶酶体。通过高效的内吞路径，药物能克服传统单抗可能遇到的摄取不足问题。
• 拓扑异构酶I抑制：在胞内环境释放出具有高度细胞毒性的 拓扑异构酶I抑制剂（类似于依沙替康衍生物）。该载荷通过诱导 DNA 双链断裂，导致细胞周期停滞及凋亡。
• 旁观者杀伤效应：释放的载荷具有较好的跨膜性，能够杀伤邻近不表达靶点的肿瘤细胞，对抗肿瘤异质性。

临床图谱：M1231 应用领域

临床研究领域	关键适应症	临床研究重点
非小细胞肺癌	晚期/转移性 NSCLC	针对经治失败、高表达 MUC1/EGFR 的腺癌。
食管鳞癌	晚期 ESCC	评估在化疗耐药患者中的缓解率与持久性。
其他实体瘤	头颈部癌等	探索在更多 EGFR 通路驱动肿瘤中的潜力。

治疗策略：安全性监控与精准筛选

• 患者分层：治疗前通过 IHC 评估肿瘤组织的 MUC1 和 EGFR 表达水平。双靶点高表达是该药物获益的生物标志物。
• 血液学毒性监测：由于采用了拓扑异构酶 I 抑制剂载荷，需密切监测 中性粒细胞减少 和血小板计数。
• 间质性肺病预警：作为靶向 EGFR 且含有高效载荷的 ADC，需警惕潜在的 ILD 风险，并在治疗期间进行定期的肺部影像学评估。
• 克服耐药：M1231 的设计旨在通过双路径结合，克服单一靶点（如纯抗 EGFR 疗法）产生的下调耐药机制。

关键相关概念

MUC1：在多种上皮癌中异常糖基化并过表达的跨膜粘蛋白。

双特异性抗体：一种可以同时结合两种不同抗原的人造抗体。

拓扑异构酶 I 抑制剂：ADC 领域新兴的有效载荷类别，具有极高的杀伤活性。

HER3-DXd：同类针对 EGFR 通路家族的其他 ADC，是 M1231 潜在的研究对标。

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Merck KGaA Portfolio Update. Clinical advancement of M1231 (MUC1/EGFR bispecific ADC) in solid tumors. ClinicalTrials.gov - NCT04692337.

[2] Dahlman S, et al. Discovery and Characterization of M1231, a First-in-class MUC1/EGFR Bispecific ADC. AACR Annual Meeting.

[3] Beck A, et al. The next generation of antibody-drug conjugates: bispecific and site-specific formats. Nature Reviews Drug Discovery.

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