MRG003

MRG003 是一种由 乐普生物（Lepu Biopharma）开发的创新型靶向 EGFR（表皮生长因子受体）的 抗体偶联药物（ADC）。该药物由人源化抗 EGFR 单克隆抗体通过可切割的 缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）连接子与强效微管抑制剂 MMAE（单甲基奥瑞他汀 E）偶联而成。MRG003 旨在精准打击高表达 EGFR 的实体瘤，目前在 鼻咽癌（NPC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）及非小细胞肺癌中展现了显著的抗肿瘤活性，并已获得美国 FDA 及中国国家药监局的突破性治疗药物认定。

MRG003 (ADC)

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MRG003 分子结构示意图

靶向 EGFR 之 ADC

靶点 HGNC	EGFR
靶点 Entrez	1956
靶点 UniProt	P00533
载荷 (Payload)	MMAE
连接子类型	Val-Cit (酶切)
开发公司	乐普生物

分子机制：多重通路精准杀伤

MRG003 的抗肿瘤活性依赖于其对 EGFR 过表达细胞的高度特异性识别及随后的胞内毒素释放。

• EGFR 靶向结合：抗体部分以高亲和力结合肿瘤细胞表面的 EGFR。由于 EGFR 在多种上皮来源肿瘤（如 NPC、HNSCC）中广泛过表达，这为 ADC 提供了精准的着陆点。
• 内吞与载荷释放：ADC 复合物经受体介导被内吞。在 溶酶体 内，组织蛋白酶切割 Val-Cit 连接子，释放活性 MMAE。
• 微管崩解与凋亡：MMAE 抑制微管蛋白聚合，诱导细胞在 G2/M 期 停滞，最终导致细胞凋亡。
• 旁观者效应（Bystander Effect）：释放的 MMAE 具有跨膜通透性，可扩散并杀伤邻近的 EGFR 低表达肿瘤细胞，有效应对肿瘤内部的异质性。

临床评价：针对 EGFR 过表达实体瘤的潜力

适应症分类	临床研究进展	临床获益特征
鼻咽癌 (NPC)	关键性临床 IIb/III 期	在 R/R NPC 患者中 ORR 表现亮眼，显著优于传统挽救化疗。
HNSCC	Phase IIa/IIb	针对铂类耐药及 PD-1 经治患者，展现出持久的缓解。
结直肠癌 (CRC)	临床探索阶段	探索作为抗 EGFR 单抗（如西妥昔单抗）耐药后的新选择。

治疗策略：安全性监控与副作用管理

• 患者筛选：通常需通过免疫组化（IHC）确认肿瘤组织的 EGFR 高表达 状态，以确保药物的最大获益。
• 血液学毒性管理：由于 MMAE 载荷的系统性分布，需常规监测 中性粒细胞减少，必要时给予 G-CSF 支持治疗。
• 皮疹与黏膜炎：作为靶向 EGFR 的常见效应，需关注皮肤干燥、痤疮样皮疹，并实施梯度管理。
• 眼部毒性预警：ADC 药物常见眼部不良反应（如角膜病变），用药期间建议进行眼科随访并使用预防性眼药水。

关键相关概念

EGFR：上皮源性肿瘤的核心驱动靶标，常伴随下游 MAPK/PI3K 信号活化。

MMAE：ADC 领域最成熟的细胞毒下载荷，通过破坏有丝分裂发挥作用。

鼻咽癌 (NPC)：具有高度地域性的恶性肿瘤，MRG003 是该领域最受关注的 ADC。

Breakthrough Therapy：FDA 突破性治疗药物认证，旨在加速具有显著临床潜力药物的审评过程。

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Lepu Biopharma Annual Report. (2024). Clinical progress and pipeline analysis of MRG003 in EGFR-positive solid tumors. Lepu Bio Updates.

[2] Zhang L, et al. (2022). A phase I/II study of MRG003, an EGFR-targeted antibody-drug conjugate, in patients with advanced solid tumors. ASCO Annual Meeting. Abstract 3012.
[点评]：[Academic Review] 定义了 MRG003 在鼻咽癌中的初步疗效基石。

[3] Oncology Drug Review. (2025). The evolving landscape of EGFR-targeted ADCs: Focus on MRG003 and HNSCC. Hematology & Oncology News.

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